一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成领域，公开了一种5‑氰基‑3‑(4‑氯丁基)‑吲哚的制备方法。该制备方法是以4‑氰基苯基重氮四氟硼酸盐为原料，与6‑氯溴己烷的锌试剂溶液在酸的作用下合成5‑氰基‑3‑(4‑氯丁基)‑吲哚。本发明专利技术所提供的制备方法得到的5‑氰基‑3‑(4‑氯丁基)‑吲哚收率高、流程简单、绿色环保等优点，有非常好的产业化前景。

A 5 cyano 3 (4 chloride Ding Ji) method for preparing indole

The invention belongs to the field of chemical synthesis, discloses a 5 cyano 3 (4 chloride Ding Ji) method for preparing indole. The preparation method is based on the 4 cyano phenyl diazonium tetrafluoroborate as raw material, the synthesis of 5 cyano and zinc reagent solution 6 bromohexane chloride in acid under the action of 3 (4 chloride Ding Ji) indole. Get the preparation method provided by the invention of the 5 cyano 3 (4 chloride Ding Ji) indole high yield, simple process, green environmental protection and other advantages, has very good prospects for industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法
本专利技术涉及化学合成领域，特别涉及一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法。
技术介绍
维拉佐酮(结构如式Ⅰ所示)是一种选择性血清素再吸收并血清素1A受体抑制剂和部分激动剂，临床上主要适用于治疗成人重度抑郁症(MDD)。2011年1月21日美国食品药品监督管理局(FDA)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年人中重度抑郁症，而5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(结构如式Ⅱ所示)是用于制备抗抑郁药物维拉佐酮的关键中间体。现有技术公开了多种有关5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，依据其所使用原料的不同，可以分为以下几种：方法(一)是以5-氰基吲哚为原料，在吲哚的3位直接烷基化制备(CN103709089)或者在吲哚的3位经酰化反应制备3-(4-氯丁酰基)-5-氰基吲哚，然后经适当的还原试剂还原羰基制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(如WO2014006637，WO2014040164，WO2000035872，WO2013168126，CN102690224，CN102875440，CN103304466，CN103058912，CN103910668，CN103467357，Journalofmedicinalchemistry,2004,47(19),4689；ACSMedicinalChemistryletters,2010,1(5),201；中国新药杂志，2013，22(2)，226-229；化学试剂，2013，35(2)，167-9等)，这些方法的起始原料为成本较高的5-氰基吲哚，且在后续的反应中收率均不高，不适合大规模的制备，以5-氰基吲哚为原料制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路线如下：方法(二)是以4-氰基苯胺为原料经重氮化还原制备4-氰基苯肼中间体，所得的苯肼中间体与6-氯己醛反应后形成腙，所得的腙在酸性条件下关环制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(如CN102898346，US20140005395，WO2014087428，CN103360374，IndianPat.2012CH01545等)，这些方法的4-氰基苯肼的制备收率较低而且在制备的过程中产生大量的酸性废水，最后的关环步骤是在磷酸水溶液中进行，不仅收率较低而且会有大量的含磷废水的产生，以4-氰基苯胺为原料制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路线如下：方法(三)是以吲哚-5-甲酰胺为原料，在吲哚环的3位发生酰化反应后脱水以及羰基还原制备(如CN103880729)，该路线原料成本较高，其它步骤反应收率与以5-氰基吲哚为原料收率相当，且在后续的酰胺脱水反应制备氰基的步骤中用到三氯氧磷，会产生含磷废水，不适合大规模生产，以吲哚-5-甲酰胺为原料制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路线如下：现有技术中的制备方法都存在着原料来源不易，原料生产以及产品制备过程中废水多以及产率低等问题，因此，本专利技术提供了一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，该方法原料廉价易得、路线短、成本低、产率高。
技术实现思路
为了解决现有技术中的原料来源不易、原料生产以及产品制备过程中废水多以及产率低等不足的问题，本专利技术提供了一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法。为了解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案，方法路线如下式：一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，具体包括以下步骤：(1)锌制剂的制备将锌粉在真空条件下持续加热，置入氮气，加入碘和四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺，搅拌反应液直至碘红色褪去，然后加入6-氯溴己烷加热反应，得到6-氯溴己烷的锌试剂溶液，备用；所述锌粉与6-氯溴己烷的反应温度为40-100℃，反应时间为5-24h；优选地，反应温度为60-70℃，反应时间为10-14h。(2)5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制备取4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐和有机溶剂置于干燥的耐压反应器中，并在干燥氮气保护下冷却搅拌，然后滴入步骤(1)制备得到的6-氯溴己烷的锌试剂溶液，并控制滴加时间和反应液的温度，滴加完毕后，将反应液升至室温，加入酸性催化剂，将反应器密封后加热反应，反应结束后将反应液冷却至室温，加入饱和食盐水终止反应；所述6-氯溴己烷的锌试剂与4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐以及酸的摩尔配比为1～2:1:1～1.5，作为优选，6-氯溴己烷的锌试剂与4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐以及酸的摩尔配比为1～1.2:1:1～1.2。所述酸选催化剂自氯化锌、氯化铝、氯化铁、三氟化硼乙醚、醋酸、甲酸或硫酸，其中Lewis酸氯化锌、三氟化硼乙醚和醋酸的催化效果较佳。(3)5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的精制将步骤(4)得到的反应液分离出有机相，有机相干燥除水后过滤，滤液减压、浓缩，结晶得到5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。本专利技术经过创造性的劳动，最终选择了以4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐为原料，与6-氯溴己烷的锌试剂溶液在酸性催化剂的作用下合成5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚，化学反应过程复杂，反应原料、酸性催化剂的种类以及步骤(2)的反应条件共同对最终产物作出贡献，各个反应原料及反应工序对成品5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的影响极其微妙，它们之间是一个互相牵连制约的整体过程，使5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备工艺路线短、成本低、产率高。本专利技术采用的4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐可以由市场购得，也可以自行制备，本专利技术的4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐采用以下制备方法制得：将对氰基苯胺悬浮于四氟硼酸溶液中，所得悬浮液冷却并滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后搅拌反应，过滤，滤饼用冰水洗涤后干燥，得到4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐；本专利技术对有机溶剂没有具体的限制，作为优选，本专利技术的步骤(3)中的有机溶剂为非质子溶剂，所述的非质子溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。其中更优选的为四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺。作为优选，步骤(2)中，在干燥氮气保护下，6-氯溴己烷锌试剂滴加至4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐溶液中的温度为-78～-10℃，优选地为-60～-40℃，加入酸后密封反应器中加热反应的温度为60-180℃，优选地为100-130℃。作为优选，在密封反应器中加热反应时的压力为1-30atm(表压)；优选地，在密封反应器中加热反应时的压力为3-10atm(表压)。步骤(3)中的有机相干燥除水采用的干燥剂为常用的干燥剂如无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛等；结晶溶剂为常用的单一有机溶剂或混合物，可以是烷烃类、芳烃类、酯类、酮类、醇类以及卤代烷烃类等常用有机溶剂，优选的有机溶剂为石油醚/乙酸乙酯。本专利技术还提供了如上述制备方法制备得到的5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。本专利技术提供了一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，以4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐为原料，与6-氯溴己烷的锌试剂溶液在酸的作用下合成5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。本专利技术与现有技术相比，存在以下优点：首选，反应原料非常廉价易得，可大幅降低生产成本；再者，本专利技术的合成路线短，工艺简单；最后，该制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑氰基‑3‑(4‑氯丁基)‑吲哚的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)锌制剂的制备将锌粉在真空条件下持续加热，置入氮气，加入碘和四氢呋喃或N，N‑二甲基乙酰胺，搅拌反应液直至碘红色褪去，然后加入6‑氯溴己烷加热反应，得到6‑氯溴己烷的锌试剂溶液；所述锌粉与6‑氯溴己烷加热反应的反应温度为40‑100℃，反应时间为5‑24h；(2)5‑氰基‑3(4‑氯丁基)‑吲哚的制备取4‑氰基苯基重氮四氟硼酸盐和有机溶剂置于干燥的耐压反应器中，并在干燥氮气保护下冷却搅拌，然后滴入步骤(1)制备得到的6‑氯溴己烷的锌试剂溶液，并控制滴加时间和反应液的温度，滴加完毕后，将反应液升至室温，然后加入酸性催化剂，将反应器密封后加热反应，反应结束后将反应液冷却至室温，加入饱和食盐水终止反应；所述6‑氯溴己烷的锌试剂与4‑氰基苯基重氮四氟硼酸盐以及酸的摩尔比为1～2:1:1～1.5；所述酸性催化剂选自氯化锌、氯化铝、氯化铁、三氟化硼乙醚、醋酸、甲酸或硫酸；(3)5‑氰基‑3(4‑氯丁基)‑吲哚的精制将步骤(2)得到的反应液萃取分离出有机相，有机相干燥除水后过滤，滤液减压、浓缩，结晶得到5‑氰基‑3‑(4‑氯丁基)‑吲哚。...

【技术特征摘要】
1.一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)锌制剂的制备将锌粉在真空条件下持续加热，置入氮气，加入碘和四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺，搅拌反应液直至碘红色褪去，然后加入6-氯溴己烷加热反应，得到6-氯溴己烷的锌试剂溶液；所述锌粉与6-氯溴己烷加热反应的反应温度为40-100℃，反应时间为5-24h；(2)5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制备取4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐和有机溶剂置于干燥的耐压反应器中，并在干燥氮气保护下冷却搅拌，然后滴入步骤(1)制备得到的6-氯溴己烷的锌试剂溶液，并控制滴加时间和反应液的温度，滴加完毕后，将反应液升至室温，然后加入酸性催化剂，将反应器密封后加热反应，反应结束后将反应液冷却至室温，加入饱和食盐水终止反应；所述6-氯溴己烷的锌试剂与4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐以及酸的摩尔比为1～2:1:1～1.5；所述酸性催化剂选自氯化锌、氯化铝、氯化铁、三氟化硼乙醚、醋酸、甲酸或硫酸；(3)5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的精制将步骤(2)得到的反应液萃取分离出有机相，有机相干燥除水后过滤，滤液减压、浓缩，结晶得到5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述锌粉与6-氯溴己烷的...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄龙江，滕大为，杨琨，龙中柱，晏桂刚，安娜，蔡水洪，
申请(专利权)人：青岛科技大学，启东东岳药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37