3,7‑二（叔丁基二甲基硅基氧基）‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及以3,7‑二(叔丁基二甲基硅基氧基)‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯为中间体制备奥贝胆酸的方法。具体地，本发明专利技术涉及化合物3,7‑二(叔丁基二甲基硅基氧基)‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯，制备所述化合物的方法和所述化合物用于制备奥贝胆酸的用途。本发明专利技术还涉及一种制备奥贝胆酸的方法，所述方法包括以下步骤：步骤(1)：制备3,7‑二(叔丁基二甲基硅基氧基)‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯；和步骤(2)：以3,7‑二(叔丁基二甲基硅基氧基)‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯为中间体，制备奥贝胆酸。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及化合物3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯，制备所述化合物的方法和所述化合物用于制备奥贝胆酸的用途。本专利技术还涉及一种制备奥贝胆酸的方法，所述方法包括以下步骤：步骤(1)：制备3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯；和步骤(2)：以3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯为中间体，制备奥贝胆酸。
技术介绍
类法尼醇X受体(FXR)属于配体激活的转录因子核受体的家族成员，其天然配体包括初级胆汁酸鹅脱氧胆酸、次级胆酸石胆酸和脱氧胆酸等。FXR是胆汁传感器，其作用包括与其它核受体协调，参与胆汁酸代谢与胆固醇代谢等重要环节。奥贝胆酸(Obeticholicacid,OCA)，即6α-乙基鹅去氧胆酸(6α-ethylchenodeoxycholicacid,6-ECDCA)，别名INT-747或DSP-1747，是一种人工合成的FXR配体。临床研究表明，奥贝胆酸对原发性肝纤维化、酒精性脂肪肝、胆汁酸性腹泻和门静脉高压等多种与肝脏相关的疾病有良好的治疗作用，对这些适应症的治疗正在进行II期和III期的临床研究。美国FDA于2016年5月27日加速批准了奥贝胆酸联合熊去氧胆酸(UDCA)用于患有治疗UDCA应答不充分的原发性胆汁性胆管炎(PBC)的成人患者，或作为单药治疗不能耐受UDCA的成人患者。此外，奥贝胆酸对糖尿病等代谢性疾病也有可期待的治疗作用，目前正在进行临床前研究。文献报道的奥贝胆酸的合成工艺主要有如下三种：1.专利US20090062526以及Steroids(Vol77,2012,pp1335)报道了如下所示的奥贝胆酸的合成工艺(文献工艺路线1)：文献工艺路线1文献工艺路线1的特征如下：(1)将3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(化合物1)的3位羟基用四氢吡喃保护，得到3α-四氢吡喃氧基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(化合物2)。(2)将化合物2在六甲基硅基磷酰胺(HMPA)中，在二异丙基氨基锂(LDA)和丁基锂存在下，与碘乙烷反应，在6位引入乙基，然后用对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)脱去四氢吡喃基保护，得到3α-羟基-6β-乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(化合物3)，最后用硼氢化钠将化合物3的酮基还原为羟基，得到目标化合物奥贝胆酸(化合物4)。2.专利WO2006122977A及其同族专利提供了如下所示的奥贝胆酸的合成工艺(文献工艺路线2)：文献工艺路线2文献工艺路线2的特征如下：(1)步骤1：将3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(化合物1)，转化为3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(化合物5)；(2)步骤2：化合物5在甲苯中，在三乙胺的存在下，与三甲基氯硅烷反应，得到3α-(三甲基硅基氧基)-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(化合物6)；(3)步骤3：化合物6在二异丙基氨基锂(LDA)的存在下，与三甲基氯硅烷反应，得到3α,7-二(三甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯(化合物7)；(4)步骤4：化合物7在二氯甲烷中，在三氟化硼的存在下，与乙醛发生缩合反应，然后水解，得到3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(化合物8)；(5)步骤5：将化合物8进行水解，得到3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(化合物9)；(6)步骤6：将化合物9进行催化氢化还原，并在碱性条件下异构化，得到3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(化合物3)；(7)步骤7：用硼氢化钠将化合物3的酮基还原，得到奥贝胆酸(化合物4)。3.专利WO2013192097及其同族专利报道了提供了如下所示的奥贝胆酸的合成工艺(文献工艺路线3)：文献工艺路线3文献工艺路线3在文献工艺路线2的基础上，将文献工艺路线2的步骤2和步骤3合并，即，在四氢呋喃中，直接将3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯在LDA存在的条件下，与三甲基氯硅烷反应，得到3α,7-二(三甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯。综合分析上述三条文献工艺路线，可以发现，文献工艺路线1虽然路线较短，但这一路线也有明显的缺点，包括(1)终产物纯度不好，需要柱层析分离，不适合工业化生产；(2)第3步的收率很低，只有12-13％，使得总收率只有3.5％；(3)合成中使用的溶剂六甲基磷酰胺(HMPA)具有致癌性。因此，文献工艺路线1不适合大量生产。文献工艺路线2和文献工艺路线3都将3α,7-二(三甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯作为关键中间体，这两种方法存在以下问题：(1)3α,7-二(三甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯(化合物7)含有两个三甲基硅醚基团，而三甲基硅醚基团性质不稳定，对酸或碱都比较敏感，使得3α,7-二(三甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯在后处理过程中可能会水解为单硅醚产物，影响终产物的收率和纯度；(2)在制备3α,7-二(三甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯的过程中，需要使用LDA(四氢呋喃溶液)，此试剂价格昂贵，而且必须在无水条件下密封保存，增加了贮存和运输的困难，并且使用时需要在无水条件下操作，不便于使用。
技术实现思路
在本专利技术中，如果表示同一化合物时，化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。在本专利技术中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本专利技术，下面提供相关术语的定义和解释。如本文中使用的，术语“奥贝胆酸”是指6α-乙基鹅去氧胆酸(即3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸)，其具有以下结构：如本文中使用的，化合物3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯和3α,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯分别具有如式(1)和式(1’)所示的结构。如本文中使用的，术语“有机碱”是指呈碱性的有机化合物，例如有机胺、有机胺的碱金属盐、醇的碱金属盐和烷基碱金属化合物。如本文中使用的，术语“有机胺”是指含有氨基的有机化合物，包括但不限于脂肪胺(例如乙二胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺)、脂环胺(例如1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU))和芳香胺(例如苯胺、二苯胺)。如本文中使用的，术语“碱金属”包括锂、钠、钾、铷、铯、钫。如本文中使用的，术语“室温”是指25±5℃。本专利技术所述的“约”应该被本领域技术人员理解，并将随其所用之处的上下文而有一定程度的变化。如果根据术语应用的上下文，对于本领域技术人员而言，其使用不是清楚的，那么“约”的意思是不超过所述特定数值或范围的正负10％。为了克服现有奥贝胆酸合成工艺中存在的问题，本专利技术人通过深入的研究和创造性的劳动，提供了以下制备奥贝胆酸的方法，所述方法以3α,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯为中间体。本专利技术可以避免现有方法中，由于3α,7-二(三甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物3,7‑二(叔丁基二甲基硅基氧基)‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯，其具有如式(1)所示的结构；优选地，所述3,7‑二(叔丁基二甲基硅基氧基)‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯为3α,7‑二(叔丁基二甲基硅基氧基)‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯，其具有如式(1’)所示的结构；

【技术特征摘要】
2015.07.31 CN 20151045853391.化合物3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯，其具有如式(1)所示的结构；优选地，所述3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯为3α,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯，其具有如式(1’)所示的结构；2.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在有机碱和碘盐存在的条件下，使3-羟基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯与叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯；优选地，所述方法包括以下步骤：在有机碱和碘盐存在的条件下，使3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯与叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到3α,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯；优选地，所述有机碱为有机胺；更优选地，所述有机胺选自三乙胺、二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；特别优选地，所述有机胺为三乙胺；优选地，所述碘盐选自碱金属的碘盐和四丁基碘化铵；更优选地，所述碱金属的碘盐选自碘化钠、碘化钾和碘化锂；特别优选地，所述碘盐为碘化钠；优选地，3-羟基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯：叔丁基二甲基氯硅烷：碘盐：有机碱的投料比(mol:mol:mol:mol)为1:3～6:3～6:4～8；优选地，所述反应的温度为20℃～60℃，更优选为40℃～60℃；优选地，所述反应在溶剂(例如非质子溶剂)中进行，所述溶剂选自芳香烃(例如甲苯)；醚(例如四氢呋喃、二氧六环、甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚)、卤代烷烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或多种；优选地，所述溶剂为由芳香烃与乙腈组成的混合溶剂；优选地，所述芳香烃为甲苯；优选地，所述芳香烃与乙腈的体积比为1:3～3:1；优选地，3-羟基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯与溶剂的质量:体积比(g:mL)为1:5～1:15；优选地，所述反应进行3～6小时；优选地，所述方法还包括：对3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯进行分离和/或纯化；优选地，所述分离和/或纯化包括以下步骤中的一个或多个：(1)对反应后的混合物进行萃取，分出有机层；(2)使用水或者饱和食盐水对有机层进行洗涤；(3)利用无水硫酸盐(例如无水硫酸钠)对有机层进行干燥；(4)对干燥后的有机层进行减压蒸馏，分离出3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯；和(5)利用硅胶柱层析对3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯进行纯化。3.权利要求1的化合物用于制备奥贝胆酸的用途。4.一种制备奥贝胆酸的方法，所述方法包括以下步骤：步骤(1)：制备3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯；和步骤(2)：以3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯为中间体，制备奥贝胆酸；优选地，通过权利要求2的方法进行步骤(1)；优选地，所述3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯为3α,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-烯-5β-胆烷-24-酸甲酯。5.权利要求4的方法，所述步骤(2)进一步包括以下步骤：步骤(2-1)：将3,7-二(叔丁基二甲基硅基氧基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，李行舟，钟武，郑志兵，肖军海，周辛波，谢云德，王晓奎，谢菲，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11