【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种五环吡咯类生物碱及其制备方法，属于化学合成领域。
技术介绍
灵菌红素(Prodigiosins，简称PG)及其类似物是一类含甲氧基吡咯骨架结构的天然色素(如式a-f所示)，是一些放线菌、沙雷菌及其他细菌的次级代谢产物，具有很强的抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、抗疟疾和免疫抑制等多种生物活性，是一类潜在的抗癌物质。具有式Ⅰ所示骨架的五环吡咯类生物碱，它们具有5个环系和5个手性中心，其结构特点在于左部大环吡咯和右部螺环结构，并不局限于含有甲氧基。对这类生物碱化合物的生物活性测试表明：该类化合物对于结肠癌细胞(HCT-116)显示出良好的生物活性，另外它们还对黑色素瘤和白血病癌细胞具有很好的选择抑制活性，所以对其研究改造有望用于开发新型的抗癌临床药物的先导化合物。然而，现有的具有式Ⅰ所示骨架结构的化合物主要来自放线菌的代谢衍生物，然而采用此类方法进行提取这类化合物受到产率低、产物单一等特点的限制。利用化学合成的方式，不仅能够大量制备这类化合物，而且，可以制备该类化合物的衍生物，建立化合物库，便于开展相关生物学和药学等方面的研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种五环吡咯类生物碱及其制备方法。本专利技术提供的五环吡咯类生物碱的结构式如式I所示：式I中，R1和R3选自下述基团中的任意一种：氢原子、卤素原子、羟基、OR'、氨基、带R'基团单取代基的氨基、带R'基团双取代基的氨基、巯基、SR'、氰基、羧基...
【技术保护点】
式I所示化合物，式I中，R1和R3选自下述基团中的任意一种：氢原子、卤素原子、羟基、OR'、氨基、带R'基团单取代基的氨基、带R'基团双取代基的氨基、巯基、SR'、氰基、羧基、C1‑C12烷氧羰基、被R”基团取代的C1‑C12烷氧羰基、C1‑C12酰基、被R”基团取代的C1‑C12酰基、C1‑C12烷基、被R”基团取代的C1‑C12烷基、C3‑C12环烷基、C3‑C12杂环基、C3‑C12芳基、被R”基团取代的C3‑C12芳基、C3‑C12杂芳基、被R”基团取代的C3‑C12杂芳基、C1‑C12磺酰基、C2‑C12烯基和C2‑C12炔基；其中，R'基团选自下述任意一种基团：C1‑C12烷氧羰基、C1‑C12酰基、三氟甲基、C1‑C12烷基、苄基、对甲氧基苄基、C3‑C12芳基、C1‑C12磺酰基、C1‑C12烷氧基甲基和C1‑C12烷氧基乙基；R”基团选自下述任意一种基团：卤素原子、羟基、C1‑C12烷氧基、氨基、C1‑C12烷基胺基、C1‑C12双烷基胺基、C1‑C12芳基胺基、C3‑C12杂环基、C3‑C12芳基、C3‑C12杂芳基、巯基、C1‑C12烷巯基和C1‑C12烷基；R2...
【技术特征摘要】
1.式I所示化合物，
式I中，R1和R3选自下述基团中的任意一种：氢原子、卤素原子、羟基、OR'、氨基、带R'基
团单取代基的氨基、带R'基团双取代基的氨基、巯基、SR'、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、被R”
基团取代的C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、被R”基团取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、被R”基团
取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环基、C3-C12芳基、被R”基团取代的C3-C12芳基、C3-
C12杂芳基、被R”基团取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基；其中，R'基
团选自下述任意一种基团：C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三氟甲基、C1-C12烷基、苄基、对甲氧
基苄基、C3-C12芳基、C1-C12磺酰基、C1-C12烷氧基甲基和C1-C12烷氧基乙基；R”基团选自下述
任意一种基团：卤素原子、羟基、C1-C12烷氧基、氨基、C1-C12烷基胺基、C1-C12双烷基胺基、C1-
C12芳基胺基、C3-C12杂环基、C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、巯基、C1-C12烷巯基和C1-C12烷基；
R2和R4选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基甲基、C1-C12烷氧
基乙基、C3-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三甲基硅基、三乙基
硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基和C1-C12磺酰基。
2.一种制备权利要求1所述的式I所示化合物的方法，包括如下步骤：
式II中，R2和R4的定义同式I；
将式II所示化合物先在Paal-Knorr反应条件下与氮源反应，然后置于Vilsmeier-
Haack反应条件下与反应，反应完毕得到式I所示化合物；所述氮源为醋酸铵、碳酸铵
或R3-NH2；
中，R1为氢原子、卤素原子、羟基、OR'、氨基、带R'基团单取代基的氨基、带R'基团双
取代基的氨基、巯基、SR'、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、被R”基团取代的C1-C12烷氧羰基、C1-
C12酰基、被R”基团取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、被R”基团取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、
C3-C12杂环基、C3-C12芳基、被R”基团取代的C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、被R”基团取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基；其中，R'基团选自下述任意一种基团：C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三氟甲基、C1-C12烷基、苄基、对甲氧基苄基、C3-C12芳基、C1-C12磺酰
基、C1-C12烷氧基甲基和C1-C12烷氧基乙基；R”基团选自下述任意一种基团：卤素原子、羟基、
C1-C12烷氧基、氨基、C1-C12烷基胺基、C1-C12双烷基胺基、C1-C12芳基胺基、C3-C12杂环基、C3-
C12芳基、C3-C12杂芳基、巯基、C1-C12烷巯基和C1-C12烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述Paal-Knorr反应在催化剂的条件下进
行；所述催化剂选自沸石、三氧化铝、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、磷酸锆、四异丙氧基钛和微波
条件中的至少一种，优选微波条件；所述Paal-Knorr反应中，所述式II所示化合物和所述氮
源的投料摩尔比为(1.0)：(1.0～100.0)，优选为1.0：25.0；所述Paal-Knorr反应在溶剂中
进行；所述溶剂选自甲醇、乙醇、水、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和离子液体中的任一种；所述
Paal-Knorr反应的温度为-100℃～200℃，优选25～150℃，更优选140℃；时间为1分钟～
1000分钟，优选10～100分钟，更优选25分钟；
所述Vilsmeier-Haack反应在氮气条件下进行；所述Vilsmeier-Haack反应在试剂的条
件下进行；所述试剂选自三氯氧磷、三溴氧磷、草酰氯和三氟甲磺酸酐中的任一种；所述
Vilsmeier-Haack反应中，所述式II所示化合物、所述和所述试剂的投料摩尔比为
(1.0)：(1.0～1000)：(1.0～10.0)，具体为1.0：540.0：2.0；所述Vilsmeier-Haack反应的温
度为-20℃～100℃，优选25℃；所述Vilsmeier-Haack反应的时间为0.1小时～50小时，优选
3小时。
4.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备下述1)和/或2)中的应
用：1)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；2)预防和/或治疗肿瘤的药物。
5.式II所示化合物，
式II中，R2和R4的定义同式I。
6.一种制备权利要求5所述的式II所示化合物的方法，包括如下步骤：
式III中，R2和R4的定义同式I；
将式III所示十三元大环骨架化合物在催化剂存在的条件下和氢气条件下进行选择性
氢化反应，反应完毕得到所述式II所示化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述氢气的压力为1.0～50bar；所述催化
剂为钯碳、威尔金森催化剂或氧化铂；所述选择性氢化反应步骤中，温度为0℃～100℃，时
间为0.01小时～24小时；所述催化剂与所述式III所示化合物的投料摩尔比为(0.01～
1.0)：1.0；所述选择性氢化反应在溶剂中进行；所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醚、乙酸乙
酯、四氢呋喃、二氯甲烷和二氧六环中的至少一种。
8.式III所示化合物，
式III中，R2和R4的定义同式I。
9.一种制备权利要求8所述的式III所示化合物的方法，包括如下步骤：
式IV中，R2和R4的定义同式I；
将式IV所示化合物在催化剂存在的条件下进行烯烃复分解反应，反应完毕得到所述式
III所示化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述催化剂为Grubbs一代催化剂、Grubbs
二代催化剂、Grubbs-Hoveyda一代催化剂、Grubbs-Hoveyda二代催化剂、Schrock催化剂、
Zhan-1B催化剂、Zhan-1C一代催化剂或Zhan二代催化剂；所述烯烃复分解反应步骤中，温度
为0℃～100℃，优选25～60℃，更优选45℃；所述反应步骤中，时间为0.01小时～48小时，优
选12～40小时，更优选36小时；所述催化剂与所述式IV所示化合物的投料摩尔比为(0.01～
1.0)：1.0；所述烯烃复分解反应在溶剂中进行；所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃
和二氯甲烷中的至少一种。
11.式IV所示化合物，
式IV中，R2和R4的定义同式I。
12.一种制备权利要求所述式IV所示化合物的方法，包括如下步骤：
式V中，R2和R4的定义同式I，R5为C1-C12烷基；
将式V所示化合物在酸存在的条件下进行关螺环反应，反应完毕得到所述式IV所示化
合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：所述酸选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡
啶盐、樟脑磺酸、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸钇、氯化铁、氯化
锌和氯化锡中的任一种；所述反应步骤中，温度为-20℃～100℃，优选0～30℃，更优选25
℃；时间为0.01小时～48小时，优选5～24小时，更优选15小时；所述酸与所述式V所示化合
物的投料摩尔比为(0.01～10)：1.0，优选为3.0：1；所述反应在溶剂中进行；所述溶剂选自
甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷中的至少一种。
14.式V所示化合物，
式V中，R2和R4的定义同式I，R5为C1-C12烷基。
15.一种制备权利要求14所述式V所示化合物的方法，包括如下步骤：
式VI中，R1、R2、R4和R5的定义同式V；
将式VI所示化合物在催化剂存在的条件下与5-己烯醛进行Stetter反应，反应完毕得
到所述式V所示化合物。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自对氰化钾、氰化钠、
3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物和3-苄基3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑氯
化物中的任一种；所述反应中，温度为0℃～200℃，优选50～100℃，更优选78℃；所述反应
中，时间为0.01小时～48小时，优选5～24小时，更优选18小时；所述催化剂、所述5-己烯醛
和所述式VI所示化合物的投料摩尔比为0.01～10)：(1.0～10.0)：1.0，优选1.3：4.0：1；所
述反应在溶剂中进行；所述溶剂选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和
1,4-二氧六环中的至少一种。
17.式VI所示化合物，
式VI中，R1、R2、R4和R5的定义同式V。
18.一种制备权利要求17所述式VI所示化合物的方法，为下述A)或B)：
A)式VI所示化合物中，R4为氢原子；所述方法包括如下步骤：
A1)式VII所示化合物和格氏试剂进行迈克尔加成反应，可以得到式VIII所示化合物；
A2)将步骤A1)所得式VIII所示化合物在三氟甲磺酸二丁硼、二异丙基乙胺和丙烯醛存
在的条件下经行羟醛缩合反应，得到式IX所示化合物；
A3)在有机碱存在下，将步骤A2)所得式IX所示化合物与保护基试剂反应，对式IX所示
化合物中的羟基进行保护，得到式X所示化合物；所述保护基试剂为R6-Cl或R6-CF3SO3；
A4)将步骤A3)所得式X所示化合物在甲酰基前体和强碱存在的条件下进行反应，得到
式XI所示化合物；所述甲酰基前体为R7-H；
A5)将步骤A4)所得式XI所示化合物在酸性条件下与醇进行关环反应，反应完毕得到式
XII所示化合物；所述醇为R5-OH；
A6)将步骤A5)所得式XII所示化合物经过转化，可以得到式XIII所示化合物；
A7)将步骤A6)所得式XIII所示化合物在乙腈、强碱的存在条件下进行反应，反应完毕
得到式XIV所示化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：史一安，徐冰，李广，李静，田华，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。