取代的吡咯衍生物、组合物和使用方法技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的吡咯衍生物、其制备方法、包括式（Ⅰ）化合物的药物组合物、及其在治疗人类或动物病症中的用途。本发明专利技术的化合物可以用作蛋白质酪氨酸磷酸酶的抑制剂，由此可以有效用于处理、治疗、控制或辅助治疗由ＰＴＰａｓｅ活性介导的疾病。这种疾病包括Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的吡咯衍生物、组合物和使用该化合物与组合物的治疗方法，所述化合物和组合物可用于由蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)的活性所引起疾病的处理、治疗、控制或辅助治疗。
技术介绍
蛋白质磷酸化过程现已被认为是细胞信号转导基本过程的中枢。因而蛋白质磷酸化的变更可构成体内系统的生理学或病理学变化。由磷酸酶介导的蛋白质去磷酸化也是某些信号转导过程的中枢。磷酸酶的两种主要类别为(a)蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(PSTPases)，其催化蛋白质或肽上的丝氨酸和/或苏氨酸残基去磷酸化作用；以及(b)蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)，其催化蛋白质和/或肽上的酪氨酸残基去磷酸化作用。第三类磷酸酶是双特异性磷酸酶或称DSP′s，同时具有起PTPases和PSTPases作用的能力。在PTPases中，存在有两个重要家族，胞内PTPases和跨膜PTPases。胞内PTPases包括PTP1B，STEP，PTPD1，PTPD2，PTPMEG1，T细胞PTPase，PTPH1，FAP-1/BAS，PTP1D，以及PTP1C。跨膜PTPases包括LAR，CD45，PTPα，PTPβ，PTPδ，PTPε，PTPζ，PTPκ，PTPμ，PTPσ，HePTP，SAP-1和PTP-U2。双特异性磷酸酶包括KAP，cdc25，MAPK磷酸酶，PAC-1和rVH6。PTPases，尤其是PTP1B，与II型糖尿病的胰岛素不敏感特性有关(Kennedy，B.P.；Ramachandran，C.Biochem.Pharm.2000，60，877-883)。PTPases，尤其是CD45和HePTP，也参与免疫系统功能，特别是T细胞功能。某些PTPases，尤其是TC-PTP，DEP-1，SAP-1以及CDC25，还与某些癌症有关。某些PTPases，尤其是骨PTPase OST-PTP，与骨质疏松有关。PTPases参与介导抑生长素对靶细胞的作用，特别是激素的分泌和/或生长因子的分泌。因而，对于抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶作用的试剂存在需求。此类试剂可用于治疗I型糖尿病，II型糖尿病，免疫机能障碍，AIDS，自身免疫疾病，葡萄糖耐受不良，肥胖，癌症，牛皮癣，变态反应性疾病，传染性疾病，炎症性疾病，涉及生长激素合成调节或者影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成调节的疾病，或者阿耳茨海默氏病。专利技术概述本专利技术提供了抑制PTP1B的取代的吡咯衍生物和组合物。在一实施方案中，本专利技术提供了如下面描述的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了制备式(I)化合物的方法。在另一个实施方案中，本专利技术提供了制备包括式(I)化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了使用式(I)化合物治疗人类或动物病症的方法。本专利技术的化合物可以用作蛋白质酪氨酸磷酸酶的抑制剂，并由此可以用于处理、治疗、控制和辅助治疗由PTPase活性介导的疾病。这种疾病可以包括I型糖尿病，II型糖尿病，免疫机能障碍，AIDS，自身免疫疾病，葡萄糖耐受不良，肥胖症，癌症，牛皮癣，变态反应性疾病，传染性疾病，炎症性疾病，涉及生长激素合成调节或者影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成调节的疾病，或者阿耳茨海默氏病。专利技术详述本专利技术的实施方案包括。本专利技术可以以各种方法来体现。在第一个方面，本专利技术提供了蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)的吡咯抑制剂，其可有效用于处理和治疗由PTPases所引起的疾病。在第二方面，本专利技术提供了式(I)的化合物 其中a和b独立地等于0、1或2，其中0、1和2的数值分别表示直接键、-CH2-和-CH2CH2-，其中-CH2-和-CH2CH2-基团任选被取代基团进行1至2次取代，取代基团包括-烷基，-芳基，-亚烷基-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-O-烷基，-O-芳基或-羟基。在一实施方案中，a和b等于0。W包括-O-，-S-，或-N(R2)-，其中R2包括a)-烷基；b)-L3-D1-G1-G2；c)-L3-D1-烷基；d)-L3-D1-芳基；e)-L3-D1-杂芳基；f)-L3-D1-环烷基；g)-L3-D1-杂环基；h)-L3-D1-亚芳基-烷基；i)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；j)-L3-D1-亚烷基-芳基；k)-L3-D1-亚烷基-G1-G2；l)-L3-D1-亚芳基-G1-G2；m)-L3-D1-亚杂芳基-G1-G2；n)-L3-D1-环亚烷基-G1-G2；o)-L3-D1-亚杂环基-G1-G2；p)-L3-D1-亚芳基-亚烷基-G1-G2；q)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-亚烷基-G1-G2；r)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-G1-G2；s)-L3-D1-亚芳基-D2-G1-G2；和t)-L3-D1-亚烷基-亚芳基-亚杂芳基；其中L3包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；D1和D2独立地包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R5)-，-C(O)-，-CON(R5)-，-N(R6)C(O)-，-N(R6)CON(R5)-，-N(R5)C(O)O-，-OC(O)N(R5)-，-N(R5)SO2-，-SO2N(R5)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R5)SO2N(R6)-，-N＝N-，或-N(R5)-N(R6)-；其中R5和R6独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；和G1包括直接键，-亚烷基，-亚烯基，或亚炔基；G2包括氢，-CN，-SO3H，-P(O)(OH)2，-P(O)(O-烷基)(OH)，-CO2H，-CO2-烷基，酸电子等排物，-NR7R8，或 其中L10包括次烷基(alkyline)，次环烷基，次杂芳基，次芳基，或次杂环基；L12包括-O-，-C(O)-N(R40)-，-C(O)-O-，-C(O)-，或-N(R40)-CO-N(R41)-；L13包括氢，烷基，烯基，炔基，杂环基，杂芳基，或-亚烷基-芳基；L11包括氢，烷基，烯基，炔基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，亚烷基-O-亚烷基-芳基，-亚烷基-S-亚烷基-芳基，-亚烷基-O-烷基，-亚烷基-S-烷基，-亚烷基-NH2，-亚烷基-OH，-亚烷基-SH，-亚烷基-C(O)-OR42，-亚烷基-C(O)-NR42R43，-亚烷基-NR42R43，-亚烷基-N(R42)-C(O)-R43，-亚烷基-N(R42)-S(O2)-R43，或天然或非天然氨基酸的侧链；其中R42和R43独立地包括氢，芳基，烷基，或亚烷基-芳基；或R42和R43可合起来形成式-(CH2)q-Y-(CH2)r-的环，该环与连接至R42和R43的氮原子键合，其中q和r独立地是1，2，3，或4；Y是-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-(O)CO-，-NHSO2NH-，-OC(O)-，-N(R44)-，-N(C(O)R44)-，-N(C(O)NHR44)-，-N(SO2NHR44)-，-N(SO2R44)-，和-N(C(O)OR本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊其中ａ和ｂ独立地等于０、１或２，其中数值０、１和２分别表示直接键、－ＣＨ↓［２］－和－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，并且其中－ＣＨ↓［２］－和－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－基团任选被下列取 代基团取代１至２次，该取代基团包括：－烷基，－芳基，－亚烷基－芳基，－亚芳基－烷基，－亚烷基－亚芳基－烷基，－Ｏ－烷基，－Ｏ－芳基，或－羟基；Ｗ包括－Ｏ－，－Ｓ－，或－Ｎ（Ｒ↓［２］）－，其中Ｒ↓［２］包括ａ ）－烷基；ｂ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－Ｇ↓［１］－Ｇ↓［２］；ｃ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－烷基；ｄ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－芳基；ｅ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－杂芳基；ｆ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１ ］－环烷基；ｇ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－杂环基；ｈ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－亚芳基－烷基；ｉ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－亚烷基－亚芳基－烷基；ｊ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－亚烷基－芳基；ｋ）－Ｌ↓ ［３］－Ｄ↓［１］－亚烷基－Ｇ↓［１］－Ｇ↓［２］；ｌ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－亚芳基－Ｇ↓［１］－Ｇ↓［２］；ｍ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－亚杂芳基－Ｇ↓［１］－Ｇ↓［２］；ｎ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－环亚烷基 －Ｇ↓［１］－Ｇ↓［２］；ｏ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－亚杂环基－Ｇ↓［１］－Ｇ↓［２］；ｐ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－亚芳基－亚烷基－Ｇ↓［１］－Ｇ↓［２］；ｑ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－亚烷基－亚芳基－亚烷基－Ｇ ↓［１］－Ｇ↓［２］；ｒ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－亚烷基－亚芳基－Ｇ↓［１］－Ｇ↓［２］；ｓ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－亚芳基－Ｄ↓［２］－Ｇ↓［１］－Ｇ↓［２］；和ｔ）－Ｌ↓［３］－Ｄ↓［１］－亚烷基－亚芳基－亚 杂芳基；其中Ｌ↓［３］包括直接键，－亚烷基，－亚烯基，或亚炔基；Ｄ↓［１］和Ｄ↓［２］独立地包括直接键，－ＣＨ↓［２］－，－Ｏ－，－Ｎ（Ｒ↓［５］）－，－Ｃ（Ｏ）－，－ＣＯＮ（Ｒ↓［５］）－，－Ｎ（Ｒ↓［６］）Ｃ（Ｏ ）－，－Ｎ（Ｒ↓［６］）ＣＯＮ（Ｒ↓［５］）－，－Ｎ（Ｒ↓［５］）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［５］）－，－Ｎ（Ｒ↓［５...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿德南MM姆亚利，达尔马R波力赛提，戈文丹萨伯拉玛尼安，小詹姆士C夸达，穆尔蒂N阿芮米利，拉温德拉R亚拉甘塔，罗伯特C安德鲁斯，谢荣源，
申请(专利权)人：特兰斯泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]