单吡咯配体铂类似物制造技术

本文披露了具有单一取代的吡咯配体：ＲＮ＝ＮＲ７的新的基于铂的类似物，其中所述ＲＮ＝ＮＲ７官能基通过ＮＲ７的氮与铂共价键合。这些类似物还具有能够与ＤＮＡ或ＲＮＡ中碱基形成氢键的氮供体配体和可以被水、氢氧化物离子或其它亲核体取代的一个或多个离去基，认为其在体内形成活性种类且然后在核酸链之间，主要是在ＤＮＡ（或ＲＮＡ）中的嘌呤之间，即在其鸟嘌呤或腺嘌呤碱基上形成交联复合物。这些铂类似物还因其亲脂性增加而更易于被转运入肿瘤细胞并且能够用作抗肿瘤药，并且在体外或体内调节或干扰ＤＮＡ的合成或复制或转录或ＲＮＡ的翻译或功能，因为它们潜在地能够与完整或新生ＤＮＡ或ＲＮＡ形成铂配位复合物且由此干扰核酸多核苷酸的细胞合成、转录或复制。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有单吡咯配体的新的铂类似物及其衍生物以及合成上述这些铂复合物及其衍生物的方法。
技术介绍
抗肿瘤药顺铂(顺式-二氯二氨合铂或"CDDP")和相关的基于铂的药物，包括卡铂和奥沙利铂w广泛用于治疗各种恶性肿瘤，包括，但不限于卵巢、肺、结肠、膀胱、生殖细胞胂瘤和头颈的癌症。据报导铂类似物部分通过水合以形成活性水种类起作用，其中的某些可以在胞内占优势且随后与噤呤碱基形成DNA链内配位螯合交联键，由此交联DNA (主要为嘌呤碱基之间的链内交联键且较不常见的是作为噪呤与嘧啶碱基之间的链间交联键)并且破坏DNA结构和功能，这对癌细胞而言是细胞毒性的。铂抗性癌细胞对这些活性剂的细胞毒性作用有抵抗。某些癌症令人意外地表现出对铂活性剂的杀伤作用的内在重新天然抗性并且不会在最初的铂化合物治疗后发生细胞凋亡、坏死或退化。正如通过在最初治疗后胂瘤退化所证实的，其它类型的癌症表现出对铂药物的不同程度的细胞毒性敏感性，但随后发生增加水平的柏抗性，它表现为不存在肿瘤皱缩或在使用铂药物治疗过程中或之后明显的肿瘤生长发展或转移(即"获得性抗性")。寻找新的铂活性剂，它们可有效杀伤肿瘤细胞，但还对使用其它铂活性剂观察到的肿瘤介导的药物抗性机制不敏感或对其易感性较低。在尝试解决这一问题的过程中， 一个研究小组(参见Uchiyama等，Bull. Chem. Soc. Jpn. 54:181-85 (1981))已经研发了具有取代顺铂上的每个胺基的腈基团的顺铂类似物(IUPAC命名顺式-双节腈二氯钿(II))。该类似物的结构式如下所示一般而言，基于腈-配体的铂复合物极性低于目前销售的基于铂的药物并且比其更具亲脂性(即疏7jc性)，且由此可以溶入极性较低的溶剂，包括，但不限于二氯曱烷、氯仿、丙酮等。这一较高的亲脂性可以使得这类类似物比目前的药物更易于通过便利扩散/输送经细胞膜的脂双层被癌细胞吸收。由此增加可参与对癌细胞内DNA的细胞毒性抗肿瘤作用的铂种类的可利用浓度。另外，腈基团中氮上的孤电子对位于sp杂化轨道上，它比胺配体中的sp3杂化轨道更接近氮核。因此，在铂类似物中，腈配体中的氮核对与铂的共享孤电子对的吸引大于在氨合物配体中。这一作用导致铂(II)与离去基之间的离子作用减弱并且增加共价键合。作为结果，离去基更难以通过取代，包括水合来取代，且由此在腈N-供体铂复合物中观察到的水合速率比氨合铂复合物慢。表现为基于腈配体的铂复緩慢的与棵DNA的反应速率。推定铂类似物与DNA碱基的交联键形成速率较慢可能对肺瘤介导的铂-MA修复机制较不敏感，这是关键的柏药物抗性机制之一。此外，并且等同地从药理学、毒理学、化学和药物抗性防御机理观点来看，预计下述包含腈-、叠氮基-和R-N-N-的柏复合物在化学反应性上基本上低于顺铂、卡铂和奥沙利铂。因此，这顺式-双节腈二氯铂(II)些包含腈-、叠氮基-和R-N-N-的铂复合物基本上与存在于体内的硫醇类、二硫化物和蛋白质/肽类，特别是含硫的生理学硫醇类、二硫化物和肽类/氨基酸的反应速度较慢，且由此避免了不需要的与它们的铂-硫和铂-氮轭合物，其中所述的肽类/氨基酸包括，但不限于谷胱甘肽、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸和所有其它含硫和含咪唑(例如组氨酸)的或精氨酸或赖氨酸二-，三-和更大的肽类，它们参与肿瘤介导的铂药物抗性。因此，这些新的基于腈、叠氮基和其它氮配体的铂复合物具有防止重新和获得性肿瘤介导的顺铂抗性发生和杀伤对其它已知铂药物具有天然抗性的癌细胞的潜能。还认为下迷铂复合物允许将铂种类的化学反应性控制减少到较大量的铂种类也可以在胞内被递送这类程度。这种可利用于胞内DNA加合物形成的铂的改善的递送通过这些新的柏种类与蛋白质和生理学疏醇类和二疏化物的非有效性和非特异性反应的量的显著下降而介导，而其可能减弱常用柏类似物的抗肿瘤作用。相同的优点被顺铂类似物所具有，其中顺铂中 一个氨合物基团被吡咯配体取代。这些类似物能够与DM形成氢键或静电键。推定的优点在于这些铂复合物涉及将铂种类的化学反应性更緩慢和更多地控制减少到较大量的铂种类也可以在胞内被递送这类程度。这种可利用于胞内DM加合物形成的铂的改善的递送通过这些新的柏种类与蛋白质和生理学硫醇类和二硫化物(尤其是以较大的胞内浓度存在的谷胱甘肽)的非有效性和非特异性反应的量的显著下降而介导，否则其会减弱常用铂类似物的抗肿瘤作用。顺铂水解的反应如下方案I中所示方案IH3N,CI 0 ^ H3N、 'CI J— H3N、 /JH/OHz 3 \ /OHZH,O \ /OH/HjO \ /PI -—, - ,、Hulv/ N:i H3N \oH/OH2 H3N OH/OH2 H3\ ,OH2 RH3N OH2 H3N vOH\ / ■H3Z \。H2 H3N\ ,HAH3N OH顺铂在人血浆中相对稳定，其中高浓度的氯化物防止了顺钿的水合。 一旦顺铂进入存在远低浓度的氯化物的肿瘤细胞，顺柏的氯化物配体之一或两者就被水取代成水-活性中间体形式(如上所示)，由此快速与DNA嘌呤反应而生成稳定的铂-嘌呤DNA加合物。这类柏种类的另一种不需要的副反应在于与生理学硫醇类二硫化物以及蛋白质的副反应；认为这类反应不会在杀伤肺瘤细胞中产生有益作用。因此，研发不易于与生理学硫醇类/二硫化物和蛋白质反应的铂类似物可以比顺铂或目前使用的类似物更显著有效地抗药物抗性肿瘤。专利技术概述本文所述和请求保护的本专利技术具有许多属性和实施方案，包括，但不限于本概述部分中所列或所述或称谓的那些。并非指定概括所有的情况，并且本文所述和请求保护的本专利技术并不限制到或限于本概述部分中确定的特征或实施方案，包括本概述部分的目的仅在于解释而非限定。本文披露了具有取代的吡咯配体RN-NR7的新的基于铂的类似物；其中RN-NR，官能基与铂共价键合，R和R,取代基可以连接成含氮与氮键合的杂环或芳族环系。这些类似物还具有能够与DNA或RNA中碱基形成氢键的氮供体配体和可以被水、氢氧化物离子或其它亲核体取代的一个或多个离去基，认为其在体内形成活性种类且然后在核酸链之间，主要是在DM(或RM)中的噪呤之间，主要在其鸟嘌呤或腺嘌呤碱ii基上形成交联复合物。用于水解这些新的基于铂的复合物中离去基的 反应方案可以与上述对顺铂所示的类似，其中离去基位置上的中间体包括0H线+、 0H2+和0H。不同于双-腈铂类似物，单吡咯铂类似物保持了氨合物供体配体， 认为它可在接近铂核的区域中提供强的氢键键合能力。这些铂类似物 因其亲脂性增加而更易于被转运入肿瘤细胞。因此，这些新的类似物 能够用作抗肿瘤药并且在体外或体内调节或干扰DNA的合成或复制或 转录或RNA的翻译或功能，因为它们潜在地能够与完整或新生DNA或 RM形成铂配位复合物，由此干扰核酸多核苷酸的细胞合成、转录或 复制。在本专利技术基于铂的类似物中，离去基中的任意一个或两者在胞内 环境中被水解，首先在离去基位置上生成羟基，且然后产生水，使得 所述分子不稳定和适合于亲核取代。铂能够通过与DNA(或也可能为 RM)寡核苷酸的鸟嘌呤或腺嘌呤碱基反应与寡核苷酸快速螯合并且与 之交联。这种交联起抑制或防止进一步寡核苷酸链延伸的作用。顺铂在人血浆中相对稳定，其中高浓度的氯化物防本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下列取代基键合到其上的铂类似物：　（ｉ）含吡咯和／或含叠氮化物的基团；　（ｉｉ）选自下组的载体配体：伯、仲或叔胺、吡咯、叠氮化物、环吡咯、环叠氮化物、吡啶、吡咯、吡唑或咪唑；和　（ｉｉｉ）至少一个可以被水、氢氧化物离子 或其它亲核体取代的离去基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z肖，H科恰特，F豪希尔，
申请(专利权)人：比奥纽默里克药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]