本发明专利技术涉及医药技术领域。本发明专利技术通过ω-3不饱和脂肪酸对7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的10位羟基进行修饰，形成一类新的7-乙基-10-羟基喜树碱的衍生物，本发明专利技术进一步提供了该类化合物的制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术的化合物的脂溶性较高，有利成药，该类化合物对肿瘤组织有靶向作用，抗肿瘤效果好，毒副作用低。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种新的ω-3不饱和脂肪酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物，及其制备方法，以及作为抗肿瘤药物的应用。
技术介绍
喜树碱(camptothecin，CPT)，是从植物喜树和青脆枝中分离出来的一种具优异抗肿瘤活性的生物碱，其化学结构中的内酯环(E环)、吡啶酮环(D环)以及20-羟基是喜树碱发挥拓扑异构酶Ⅰ抑制作用从而达到抗肿瘤效果的必需基团(SriramD,YogeeswariP,ThirumuruganR,etal.Camptothecinanditsanalogues:areviewontheirchemotherapeuticpotential[J].Naturalproductresearch,2005,19(4):393-412.)，通过在C7、C9和C10对喜树碱进行适当修饰，往往能增强喜树碱的抗肿瘤效果，而目前在各类喜树碱衍生物中，7-乙基-10-羟基喜树碱(结构式如式1所示)，即SN-38，其活性是最高的(VaskorB,ShashaRao,BenJ.Boyd,etal.ProdrugandnanomedicineapproachesforthedeliveryofthecamptothecinanalogueSN38[J].JournalofControlledRelease,2013,62(172):48-61.)。SN-38的活性虽然很高，但是其本身的一些化学以及药理作用特点限制了其在临床上的应用：首先，SN-38的溶解性很差，在水中几乎不溶(11–38μg/ml)，在药剂学上可接受的溶剂以及油中的溶解度也不超过0.5％(w/w)(RogerE,LagarceF,BenoitJP.DevelopmentandcharacterizationofanovellipidnanocapsuleformulationofSn38fororaladministration[J].EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,2011,79(1):181-188.)，因此成药性差，迄今为止未开发出成功的SN-38制剂；其次，SN-38的E环内酯环结构具有可逆的pH依赖型水解作用，在酸性条件下E环能保持稳定的内酯环结构，而在碱性条件下E环会迅速开环形成羧酸盐结构(结构式如式2所示)，从而导致SN-38失去抗肿瘤活性，而人生理条件是偏碱的(pH＝7.4)，这一特性也限制了SN-38在抗肿瘤方面的应用。SN-38在酸性、碱性条件下的结构平衡(转换)如下所示：研究者们对SN-38进行了大量的改造研究，这类研究大部分着重在提高SN-38的水溶性以及稳定SN-38的内酯环结构等(AngenaultS,ThirotS,SchmidtF,etal.Cancerchemotherapy:aSN-38(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)glucuronideprodrugfortreatmentbyaPMT(ProdrugMonoTherapy)strategy[J].Bioorganic&medicinalchemistryletters,2003,13(5):947-950.)(OkunoS,HaradaM,YanoT,etal.Completeregressionofxenograftedhumancarcinomasbycamptothecinanalogue-carboxymethyldextranconjugate(T-0128)[J].Cancerresearch,2000,60(11):2988-2995.)(ZhangH,WangJ,MaoW,etal.NovelSN38conjugate-formingnanoparticlesasanticancerprodrug:Invitroandinvivostudies[J].JournalofControlledRelease,2013,166(2):147-158.)，这类研究取得了一定的成果，然而迄今只有伊立替康(irinotecan，CPT-11)作为SN-38的前药被批准上市。伊立替康本身基本不具有抗肿瘤活性，其进入人体后依靠主要存在于肝脏的羧酸酯酶水解为SN-38而发挥抗癌作用，但是伊立替康在体内转化成SN-38的比例非常低，有研究表明，经过90min静脉输注CPT-11，体内检测到SN-38的药时曲线下面积(AUC)只为CPT-11的2–8％，虽然口服给药后这一值有所提高，但也仅为11–15％(RowinskyEK,GrochowLB,EttingerDS,etal.PhaseIandpharmacologicalstudyofthenoveltopoisomeraseIinhibitorCPT-11administeredasaninety-minuteinfusionevery3weeks[J].Cancerresearch,1994,54(2):427-436.)(DrenglerRL,KuhnJG,SchaafLJ,etal.PhaseIandpharmacokinetictrialoforalirinotecanadministereddailyfor5daysevery3weeksinpatientswithsolidtumors[J].Journalofclinicaloncology,1999,17(2):685-685.)，另外，伊立替康有着严重的剂量依赖性毒性，如引起严重的骨髓抑制、呕吐、腹泻等。伊立替康的上述缺点严重限制了其在临床中的实际应用。所以，开发出一种能在体内有效转化并具较低副作用的SN-38前药，仍具有重大意义。中国专利CN03818985.2公开了一种采用喜树碱衍生物与长链不饱和脂肪酸的共轭体的制备方法，公开号为CN1675219A，该专利虽然提到用长链不饱和脂肪酸修饰SN-38，但是该方法中要采用一种中间“衔接链”将SN-38与长链不饱和脂肪酸进行连接，而这种连接方式由于“衔接链”的存在，对于其合成的化合物相对于伊立替康而言是否能更加有效的转化为SN-38，该专利中并没有体现，并且由于中间“衔接链”的存在，其合成的化合物一定会在人体代谢过程中产生除长链不饱和脂肪酸与SN-38之外的其它物质，而这些“其它”物质是否对人体有害，专利中也没有进行说明，并且到目前为止也没有该合成方法合成的相关化合物用于临床研究，所以这种合成方法合成的化合物的有效性以及安全性值得商榷。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类ω‑3不饱和脂肪酸修饰的7‑乙基‑10‑羟基喜树碱衍生物，其化学结构式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示：
【技术特征摘要】
1.一类ω-3不饱和脂肪酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物，其化学结构
式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示：
2.如权利要求1所述的一类ω-3不饱和脂肪酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树碱
衍生物的制备方法，其特征在于，所述的ω-3不饱和脂肪酸修饰的7-乙基-10-
羟基喜树碱衍生物是通过ω-3不饱和脂肪酸与7-乙基-10-羟基喜树碱进行酯
化反应获得。
3.根据权利要求2所述的一类ω-3不饱和脂肪酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树
碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应，在有或者没有催化剂
的参与下通过缩合剂进行。
4.根据权利要求3所述的一类ω-3不饱和脂肪酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树
\t碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂选自以下一种：对硝基苯
甲酰氯、N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲
基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、六氟磷酸苯并三
唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷
酸酯、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐，或O-(苯
并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐。
5.根据权利要求3或4所述的一类ω-3不饱和脂肪酸修饰的7-乙基-10-羟基
喜树碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自以下一种或两种
以上的组合：1-羟基苯并三唑，4-二甲氨基吡啶、N-羟基琥...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈建明，张元声，吴婵，余侬，高保安，姚建忠，刘文丽，陈丽娜，邓莉，马娟娟，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。