本发明专利技术涉及7-乙基-10-羟基喜树碱晶型及其制备方法与应用，分别记为晶型Ⅱ和晶型Ⅲ。晶型Ⅱ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为5.64、10.80、12.55、13.48、17.09、17.65、18.21、18.79、24.52和26.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。晶型Ⅲ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4.58、9.34、10.42、11.12、12.30、13.40、14.40、16.34、16.86、17.20、17.70、18.72、19.32、21.48、22.44、24.90、25.40、25.68、27.44度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。本发明专利技术的7-乙基-10-羟基喜树碱的两种晶型溶解度高，稳定性良好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及7-乙基-10羟基喜树碱的两种新晶型及其制备方法，属于药物化学
技术介绍
伊立替康(mnotecan，CPT-11)是喜树碱的半合成水溶性衍生物，其抗肿瘤活性比喜树碱高，而且毒副作用比喜树碱低。伊立替康的抗肿瘤机制主要是抑制拓扑异构酶-I的活性，影响DNA复制从而导致细胞死亡。CPT-11是小细胞肺癌(small—cellIungcancer，SCLC)治疗的重要药物，2010年美同国家癌症综合治疗联盟(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)推荐CPT-11作为晚期SCLC的一线治疗药物，也可用于二线治疗。伊立替康是酯类前药，在体内主要被羧酸酯酶代谢为活性更好的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)来发挥抗肿瘤活性，7-乙基-10-羟基喜树碱的化学结构如下：体外细胞毒性研究表明，对某些肿瘤细胞SN-38的效力较CPT-11强l000倍。7-乙基-10-羟基喜树碱的不同晶型溶解度和湿度稳定性不同而且差别很大，而溶解度是制备抗肿瘤药物过程中的重要指标，溶解度过小会严重影响药物的品质。中国专利文件CN101686968A公开了一种7－乙基－10－羟基喜树碱的多晶型物，其X－射线衍射图在10.9±0.2、13.2±0.2、23.9±0.2和26.1±0.22θ度处有峰。但是，该7－乙基－10－羟基喜树碱的多晶型物的溶解度不高。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了两种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型，分别记为晶型Ⅱ和晶型Ⅲ。本专利技术还提供了上述7-乙基-10-羟基喜树碱两种新晶型的制备方法。本专利技术的技术方案如下：一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ，该晶型Ⅱ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为5.64、10.80、12.55、13.48、17.09、17.65、18.21、18.79、24.52和26.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。根据本专利技术，优选的，7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为5.64、10.80、11.84、12.55、13.48、17.09、17.65、18.21、18.79、20.92、24.52、25.22、26.84和33.98度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。本专利技术7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ使用BrukerD8Advance衍射仪得到的X射线粉末衍射图谱见图1。测定条件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步长0.02°扫描速度1°/min，扫描范围2-40°，室温。本专利技术采用BrukerAXS型号为SmartAPEXII的单晶衍射仪在100K下测定7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的单晶结构，用石墨单色仪MoKα射线多层扫描的方式收集数据，数据的还原及吸收校正用APEX2SoftwareSuite(Bruker,2009)程序包。空间群根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。所有的晶体结构均使用SHELXL-97(Sheldrick,2008)，由直接法解出，用SHELXL-97(Sheldrick,2008)程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。得到7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ是甲醇溶剂化物，其晶胞为正交晶系，空间群是P212121，a＝7.307(5)b＝8.478(5)c＝31.944(5)，晶胞体积V＝1978.9(18)其晶体结构如图2所示，晶胞堆积如图3所示。7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的晶体学参数如下表1所示。表1本专利技术7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的热分析图谱如图4所示，90-120℃失重1％左右，在112℃有一个吸热峰；200-320℃失重12％左右，有连续的吸热、放热现象。本专利技术7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的红外图谱在3241cm-1、1732cm-1、1653cm-1、1515cm-1、1170cm-1处有谱带。其红外图谱如图5所示。本专利技术7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的拉曼图谱如图6所示。本专利技术所述7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的制备方法，包括步骤如下：将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇与氯仿的混合溶液或甲醇溶液中，搅拌至溶解，于10-20℃的环境下蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到悬浊液，搅拌，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到悬浊液，搅拌，过滤分离固体；滤液在10-20℃的环境中蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至溶解，加入异烟酰胺，反溶剂采用甲醇，利用蒸汽扩散的方法结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ。一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ，该晶型Ⅲ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4.58、9.34、10.42、11.12、12.30、13.40、14.40、16.34、16.86、17.20、17.70、18.72、19.32、21.48、22.44、24.90、25.40、25.68、27.44度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。根据本专利技术，优选的，7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4.58、9.34、10.42、11.12、12.30、13.40、14.02、14.40、15.44、16.34、16.86、17.20、17.70、18.72、19.32、20.78、21.48、22.44、24.10、24.90、25.40、25.68、27.44度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。本专利技术7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ使用BrukerD8Advance衍射仪得到的X射线粉末衍射图谱见图7。测定条件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步长0.02°扫描速度1°/min，扫描范围2-40°，室温。本专利技术采用BrukerAXS型号为SmartAPEXII的单晶衍射仪在296K下测定7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的单晶结构，用石墨单色仪MoKα射线多层扫描的方式收集数据，数据的还原及吸收校正用APEX2SoftwareSuite(Bruker,2009)程序包。空间群根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。所有的晶体结构均使用SHELXL-97(Sheldrick,2008)，由直接法解出，用SHELXL-97(Sheldrick,2008)程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。得到7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ是二甲基甲酰胺(DMF)溶剂化物，其晶胞为正交晶系，空间群是P212121，a＝7.0526(5)b＝8.7052(6)c＝37.845(3)晶胞体积V＝2323.5(18)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种7‑乙基‑10‑羟基喜树碱晶型Ⅱ，其特征在于，该晶型Ⅱ使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为5.64、10.80、12.55、13.48、17.09、17.65、18.21、18.79、24.52和26.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
【技术特征摘要】
1.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ，其特征在于，该晶型Ⅱ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为5.64、10.80、12.55、13.48、17.09、17.65、18.21、18.79、24.52和26.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。2.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ，其特征在于，该晶型Ⅱ使用Cu-Kα辐射，X射线粉末衍射图谱如图1所示。3.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ，其特征在于，该晶型Ⅱ的红外图谱在3241cm-1、1732cm-1、1653cm-1、1515cm-1、1170cm-1处有谱带。4.一种权利要求1-3任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的制备方法，包括步骤如下：将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇与氯仿的混合溶液或甲醇溶液中，搅拌至溶解，于10-20℃的环境下蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到悬浊液，搅拌，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到悬浊液，搅拌，过滤分离固体；滤液在10-20℃的环境中蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至溶解，加入异烟酰胺，反溶剂采用甲醇，利用蒸汽扩散的方法结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ。5.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ，其特征在于，该晶型Ⅲ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4.58、9.34、10.42、11.12、12.30、13.40、14.40、16.34、16.86、17.20、17.70、18.72、19.32、21.48、22.44、24....
【专利技术属性】
技术研发人员：王蕾，房兰，陶绪堂，仵泽鑫，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37
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