具有式（Ⅰ）的分离的免疫调节（例如免疫刺激）多羟基化双吡咯烷类化合物或其药物可接受的盐或衍生物，其中Ｒ选自氢、直链或支链、未取代或取代的、饱和或不饱和的酰基、烷基（例如环烷基）、烯基、炔基和芳基，具有治疗和预防的作用，包括提高Ｔｈ１∶Ｔｈ２应答比率、血再生、减轻免疫抑制、细胞因子刺激、治疗增殖性疾病（例如癌）、接种、刺激先天免疫应答和加强内源ＮＫ细胞活性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及免疫调节多羟基化双吡咯烷类化合物(polyhydroxylated pyrrolizidine compounds)及其医药用途。具体地说，本专利技术涉及作为免疫调节(免疫刺激或免疫抑制)药物的木麻黄素(casuarine)和某些木麻黄素类似物的用途。
技术介绍
免疫当免疫系统受到外来抗原攻击时，它通过发起保护性应答来响应。此应答的特征在于先天性和获得性免疫系统两者的协同相互作用。曾经认为是分离的和独立的这些系统，现在认为是相互依赖的两个部分，当两者整合时，满足各不相同的要求速度(由先天系统提供)和特异性(由适应性系统提供)。先天免疫系统用作防御入侵病原体的第一道防线，当适应性应答成熟时，控制住病原体。在感染几分钟内，以抗原非依赖性方式触发此应答，对病原体中广泛的保守模式起应答(尽管它不是非特异性的，但可以区别自身和病原体)。重要的是，它也会产生炎症和共同刺激环境(有时称为危险信号)，该信号加强适应性免疫系统并指导(或极化它)最适于对抗感染因子的细胞应答或体液应答(在下文作更详细讨论)。适应性应答经过几天或几周变得有效，但最终会提供完全消除病原体和产生免疫记忆所需要的精确的抗原特异性。它主要由经历了种系基因重排的T细胞和B细胞介导，并以精致的特异性和长期记忆为特征。然而，它也参与先天免疫系统要素的募集，包括吞噬细菌、甚至比较大的原生寄生虫的消化性吞噬细胞(巨噬细胞、嗜中性粒细胞等)和粒细胞(嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等)。一旦适应性免疫应答成熟，其后暴露于病原体就会引起它的快速消除作用(通常在感染症状出现之前)，因为高特异性记忆细胞已经产生，一旦后来暴露于它们的同类抗原就被快速活化。先天性和适应性应答的相互依赖现在认为病原体入侵后的早期事件受到先天免疫系统的细胞组分的影响。该反应始于定居组织巨噬细胞和树突细胞(DC)遇到病原体时，并被模式识别受体(PRR)和大群微生物共有的病原体相关分子模式(PAMP)间的相互作用产生的信号活化。活化的巨噬细胞和DC受到刺激，释放各种细胞因子(包括趋化因子IL-8、MIP-1α和MIP-1β)，构成“危险信号”并触发自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、未成熟树突细胞流入组织中。荷载抗原后，活化的DC则迁移到淋巴结。一旦到达，它们就作为抗原呈递细胞(APC)活化适应性应答的免疫细胞(主要为幼稚B细胞和T细胞)。然后活化的细胞迁移到感染部位(由“危险信号”指导)，一旦到达，通过募集先天免疫系统的细胞(包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、NK细胞和粒细胞)进一步放大这种反应。这种细胞运输受到大量细胞因子(特别是趋化因子亚群)的协调，并牵涉到许多不同类型和组织来源的免疫细胞(有关综述参见Luster(2002)，Current Opinion in Immunology 14129-135)。适应性免疫应答的极化适应性免疫应答主要经两个独立的途径完成细胞介导的(1型)免疫和抗体介导的或体液(2型)免疫。1型免疫涉及T淋巴细胞的活化，该免疫作用于带有外来抗原的感染细胞或刺激其它细胞作用于感染细胞。免疫系统的这一分枝因此有效控制和杀死癌性或受病原体(特别是病毒)感染的细胞。2型免疫涉及由B淋巴细胞产生抗外来抗原的抗体。免疫系统的这一抗体介导的分枝攻击并有效抵消细胞外外来抗原。免疫系统的这两条途径在抵御疾病方面很重要，人们逐渐认识到免疫应答类型与其强度或其持续时间同样重要。不仅如此，既然1型和2型应答未必互不相交(在许多情况下，有效的免疫应答要求两者平行存在)，则1型/2型应答的平衡(也称为Th1∶Th2应答比率/平衡，参考细胞因子和参与调节每个反应的效应细胞亚群-参见下文)也可在确定免疫防御的有效性(和相互作用)方面发挥作用。在许多情况下，免疫应答在暴露于抗原后严重倾向于1型或2型应答。这种1型/2型倾斜或极化的机理目前尚未完全弄清楚，但已知涉及细胞介导的化学信使(细胞因子，特别是趋化因子)的复杂体系，其中1型/2型极化(或平衡)在先天免疫系统的DC和巨噬细胞被初次刺激时，由起始PRR-PAMP相互作用的性质确定，至少部分确定，后来由其中出现接触抗原的幼稚辅助T细胞的细胞因子环境确定。具体地说，似乎两种细胞因子在确定免疫应答路径起早期作用。巨噬细胞分泌的白介素-12(IL-12)，通过刺激Th1细胞—监视1型应答的辅助细胞分化而驱动1型应答。另一巨噬细胞细胞因子白介素-10(IL-10)抑制此应答，却驱动2型应答。1型和2型应答可以基于伴随致敏的某些表型变化以及随后的幼稚辅助T细胞的极化进行区别。这些表型变化的特征至少部分在于由极化的辅助T细胞分泌的细胞因子的性质。Th1细胞产生所谓Th1细胞因子，所述细胞因子包括一种或多种TNF、IL-1、IL-2、IFN-γ、IL-12和/或IL-18。Th1细胞因子参与巨噬细胞活化，Th1细胞协调1型应答。与此相反，Th2细胞产生所谓Th2细胞因子，所述细胞因子包括一种或多种IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。Th2细胞因子促进各种抗体的产生并可抑制1型应答。根据Th1和Th2细胞以及1型∶2型免疫应答极化中的细胞因子的相关事物，提出了术语Th1应答和Th2应答，分别用于定义1型和2型免疫应答。因此，这些术语在本文可互换使用。人们逐渐认识到，免疫应答的类型在治疗和预防方面与其强度或其持续时间同样重要。例如，过度的Th1应答可引起自身免疫性疾病、不适当的炎症反应和移植排斥。过度的Th2应答可导致变态反应和哮喘。此外，Th1∶Th2比率中的波动为许多免疫性疾病的症状，开发改变Th1∶Th2比率的方法现在是优先考虑的事。生物碱本文所用的术语生物碱狭义上定义为任何天然存在于生物体中的碱性、有机、含氮化合物。本文所用的术语生物碱广义上定义为不仅包括天然存在的生物碱，而且包括其合成和半合成类似物和衍生物的一大类化合物。最熟知的生物碱为植物化学品，其在植物组织中以次生代谢物(在植物组织中可起防御作用)存在，但是有一些在动物、微生物和真菌组织中以次生代谢物存在。有越来越多的证据表明筛选微生物培养物的标准技术不适应检测许多种类的生物碱(特别是高极性生物碱，参见下文)，并且当筛选技术变得更成熟时，微生物将(包括细菌和真菌，特别是丝状代表)被证明为重要的生物碱来源。生物碱具有极大的结构多样性。许多生物碱是小分子，分子量低于250道尔顿。骨架可衍生自氨基酸，尽管有一些衍生自其它基团(例如甾体)。其它可视为糖类似物。越来越明显(参见Watson等(2001)Phytochemistry 56265-295)，药用植物的水溶性部分和微生物培养物含有许多有价值的新型极性生物碱，包括许多糖类似物。这种类似物包括数量快速增长的多羟基化生物碱。许多生物碱基于N-杂环的构型进行结构分类。一些重要的生物碱实例及其结构发表于Kutchan(1995)The Plant Cell 71059-1070。Watson等(2001)Phytochemistry 56265-295已经对以下生物碱进行了更细致地分类多羟基化生物碱，尤其是哌啶、吡咯啉、吡咯烷、双吡咯烷、吲哚里西定(indolizidine)和去甲莨菪烷类生物碱(参见Watson等(2001本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下式的、用于治疗或预防的分离的免疫调节例如免疫刺激多羟基化双吡咯烷类化合物或其药物可接受的盐或衍生物：＊＊＊其中Ｒ选自氢、直链或支链、未取代或取代的、饱和或不饱和的酰基、烷基例如环烷基、烯基、炔基和芳基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AA沃特森，RJ纳什，EL埃文森，
申请(专利权)人：MNL药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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