包含高度取代的羟基烷基甲基纤维素的固体分散体制造技术

一种固体分散体，其包含至少一种活性成分，该活性成分位于至少一种羟烷基甲基纤维素中，该羟烷基甲基纤维素具有1.0-2.7的DS以及0.4-1.3的MS，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羟烷氧基摩尔取代度，该分散体可以通过挤出或喷雾干燥法制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含在羟基烷基甲基纤维素中的活性组分的固体分散体以及所述分散体的制备方法。
技术介绍
目前许多已知的药物水溶性差，因此为了制备得到合适剂型需要复杂的技术。许多研究致力于使用药理学上可接受的水溶性聚合物与低水溶性的药物结合，使用水溶性聚合物旨在降低药物的结晶性，从而将溶解药物的必须活化能最小化，同时在药物分子周围提供亲水环境，提高药物本身的溶解性的同时提高其生物利用度-即个体的体内吸收。然而，简单的将水溶性聚合物与药物共混并不能普遍降低药物的结晶度，也不能提高药物的溶解性。G.Van den Mooter,“The use of amorphous solid dispersions:A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate”,Drug Discov Today:Technol(2011),doi:10.1016/j.ddtec.2011.10.002，讨论了通过制备无定形固体分散体来提高溶解性差的药物的分散速率和分散程度，从而提高药物的生物利用率。用来制备无定形固体分散体的最广泛使用的两个方法据说是喷雾干燥和热熔挤出。前者从药物和载体的常见有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂的溶液开始制备。溶液通过喷嘴雾化然后快速蒸发(数量级为毫秒)。溶剂的快速蒸发形成了无定形的固体分散体。Dallas B.Warren等人(Journal of Drug Targeting,2010；18(10):704–731)研究利用水溶性纤维素醚，例如羧甲基纤维素(CMC)，甲基纤维素(MC)，羟基乙基纤维素(HEC)以及羟基丙甲基纤维素(HPMC)作为聚合物沉淀抑制剂来提高水溶性差的药物的吸收。S.L.Raghavan等人(International Journal of Pharmaceutics 212(2001)213–221),研究了HPMC,MC,聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)以及聚乙二醇(PEG400)对氢化可的松醋酸盐(HA)结晶性的影响。国际专利申请WO01/85135揭示了一种含有伊曲康唑的药物组合物，其通过喷雾干燥溶有伊曲康唑和非pH依赖性的水溶性聚合物的溶剂获得。WO01/85135教导了通过喷雾干燥伊曲康唑和水溶性聚合物提高了伊曲康唑的水溶性以及药效。在其他的水溶性聚合物中，WO 01/85135建议使用纤维素衍生物，例如甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐以及羧甲基乙基纤维素。甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素被认为能够显著提高伊曲康唑的水溶性。国际专利申请WO2008/047201揭示了固体分散体，其包含低水溶性的可电离药物，一种阳离子物质，以及一种诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)的分散聚合物。根据实施例，用水和甲醇将一种药物和HPMC(E3Prem LV；陶氏化学,Midland,MI)混合制备喷雾溶液。通过该溶液制备固态喷雾干燥分散体。牌号为E3Prem LV羟丙基甲基纤维素含有29％重量百分数的甲氧基以及10％重量百分数的羟丙基基团。可选择的，固体分散体可通过挤出制备，尤其是热熔挤出。最常用的方法是通过在含有旋转螺杆的加热容器中通过进料器引入粉末混合物，其中粉末混合物加热并剧烈混合，变成软化的部分或全部熔融状态，通过模口成型成为线、膜、球、片或胶囊。施加热和剪切力的大小，以及熔融物出模时冷却速率决定了固体分散体的物理结构。当药物处于实质上无定形、非晶态时则制备得到无定形固体分散体。欧洲专利申请EP 0 872 233揭示了一种含有(a)洛韦胺以及(b)一种或多种药理上可接受的水溶性聚合物的固体分散体。该固体分散体通过熔融挤出制备，将成分(a)、(b)以及任选的添加剂共混，加热至形成均相熔体，施加外力使其通过一个或多个管口，冷却熔体直至其固化。将固体分散体粉碎或研磨成粉末，之后将粉末制成药片或胶囊。在列举出的众多种类的水溶性聚合物中，优选HPMC，尤其是HPMC 2910，它含有29％重量百分数的甲氧基和10％重量百分数的羟丙基基团。Geert Verreck等“Characterization of solid dispersions of itraconazole andhydroxypropylmethylcellulose prepared by melt extrusion,part I”,International Journal of Pharmaceutics 251(2003),p.165–174中揭示了40wt％伊曲康唑和60wt％HPMC的熔融共混挤出物具有超过六个月的物理化学稳定性，不存在药物的降解产物或重结晶。另一种被广泛用作药物赋形剂的HPMC是HPMC2208，其具有22％wt甲氧基以及8wt％的羟丙基基团。不幸的是，利用如上讨论的喷雾干燥或热熔挤出法制造固体分散体，特别推荐采用的HPMC2910以及HPMC2208的热加工窗口窄。热加工窗口是一温度区间，在此温度区间中HPMC出于自然放松状态并且没有发生热降解。HPMC2910以及HPMC2208从刚性状态到松弛状态(玻璃化转变温度Tg)的温度超过了150℃，然而其降解温度却低至200-250℃之间。而且，当组合物中在HPMC2910中含有像灰黄霉素的特定药物时，很难在不发生相分离的情况下利用喷雾干燥法制备固体分散体。因此，本专利技术的一个目的是找到一种固体分散体，其包含一种在羟基烷基甲基纤维素中的活性成分。本专利技术较佳的目的是找到一分散体，其包含一种在羟基烷基甲基纤维素中的活性成分，能够在宽加工窗口利用挤出和喷雾干燥法制备，并且能够提高活性成分的水溶性，达到与HPMC2910或HPMC2208相同或更高的水平。
技术实现思路
惊奇的发现，当提供一种固体分散体，该固体分散体包含在高度取代的羟烷基甲基纤维素中的活性成分，活性成分的水溶性和生物利用率能够显著提高。因此，本专利技术的目的之一是提供一种固体分散体，其包含至少一种活性成分，该活性成在至少一种羟烷基甲基纤维素中，该羟烷基甲基纤维素具有1.0-2.7的DS以及0.4-1.3的MS，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羟烷氧基摩尔取代度。本专利技术的另一目的是提供制备该固体分散体的方法，包含下述步骤：共混a)至少一种羟烷基甲基纤维素，具有1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体分散体，其包含至少一种羟烷基甲基纤维素中的至少一种活性成分，所述纤维素具有1.0‑2.7的DS值以及0.4‑1.30的MS值，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羟烷氧基的摩尔取代度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.17 US 61/672,4091.一种固体分散体，其包含至少一种羟烷基甲基纤维素中的至少一种活
性成分，所述纤维素具有1.0-2.7的DS值以及0.4-1.30的MS值，其中DS
是甲氧基的取代度，MS是羟烷氧基的摩尔取代度。
2.权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述至少一种羟烷基甲
基纤维素具有1.0-2.1的DS值。
3.权利要求1或2所述的固体分散体，其特征在于，所述至少一种羟烷
基甲基纤维素具有0.5-1.20的MS值。
4.权利要求1-3中任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述至少一
种羟烷基甲基纤维素具有1.6-2.1的DS值以及0.6-1.10的MS值。
5.权利要求1-4中任一项所述的固体分散体，其特征在于，DS和MS
之和为1.8-3.2。
6.权利要求1-5中任一项所述的固体分散体，其形式为线料、粒料、颗
粒、丸剂、片剂、胶囊、微颗粒，胶囊或注塑胶囊的填充物，或形式为粉末、
膜、糊剂、乳霜、悬浮液或浆液。
7.权利要求1-6中任一项的挤出的固体分散体。
8.制造固体分散体的方法，其包含步骤：
共混a)至少一种具有1.0-2.7的DS值以及0.4-1.30的...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·S·格拉斯曼，S·J·吉约多，M·J·霍尔，U·施里斯撒，M·L·罗斯，W·W·波特，W·J·斯波尔丁，K·P·奥唐奈，T·L·罗杰斯，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US