杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物及含有该衍生物的糖尿病治疗药制造技术

本发明专利技术提供一种显示ＳＧＬＴ２的活性抑制作用、由下式表示的杂芳基５－硫代－β－Ｄ－吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物、及含有上述物质作为有效成分的医药品，特别是糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病性合并症的预防或治疗药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种抑制特异性地存在于肾脏中的参与葡萄糖再吸收的钠依赖性葡萄糖转运体2(SGLT2)的活性的杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物及以该化合物为有效成分的医药品，特别是糖尿病治疗药。
技术介绍
慢性高血糖在降低胰岛素分泌的同时，降低胰岛素感受性，进一步引发血糖升高，使糖尿病恶化。至今为止，作为糖尿病治疗药，使用双胍类药物、磺酰基脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、胰岛素抵抗性改善剂等。但是，据报道双胍类药物具有乳酸酸中毒的副作用，磺酰基脲类药物具有低血糖的副作用，葡糖苷酶抑制剂具有腹泻及严重的肝功能损伤等副作用。因此，希望开发出不同于现有药物作用机制的新型糖尿病治疗药。作为从天然物质中分离出来的葡萄糖衍生物的根皮苷抑制肾脏对过量葡萄糖的再吸收，促进葡萄糖排泄，具有降血糖作用(J.Clin.Invest.，第80卷，1037项，1987年；J.Clin.Invest.，第87卷，1510项，1987年)。随后明确上述葡萄糖的再吸收通过存在于肾脏近端肾小管的S1段的钠依赖性葡萄糖转运体2(SGLT2)进行(J.Clin.Invest.，第93卷，397项，1994年)。在上述背景下，逐步开展对基于SGLT2抑制作用的糖尿病治疗药的研究，报道了多种根皮苷衍生物(参照欧洲专利公开公报EP0850948、国际专利公开公报WO0168660、WO0116147、WO0174834、WO0174835、WO0253573、WO0268439、WO0268440、WO0236602、WO0288157)。另外，如果将根皮苷衍生物口服给药，则存在于小肠中的葡糖苷酶将糖苷键水解，原物质的吸收效率差，降血糖作用弱。因此，开始研究将根皮苷衍生物制成前药进行给药，从而提高吸收效率，或合成糖苷键被转换成碳的化合物防止其分解等(参照美国专利公报US20010041674、国际专利公开公报WO0127128、WO0283066)。但是，对于葡萄糖的环内氧原子被转换成硫原子的5-硫代葡萄糖的衍生物，由于没有β-选择性葡糖基化的化学合成法，因此还没有涉及杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物的报告例。因此，也没有涉及杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物的SGLT抑制作用的报告。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型化合物，该化合物能够抑制参与肾脏内的葡萄糖再吸收的SGLT2的活性，促进尿糖排泄，从而表现出降血糖作用。本专利技术人等为了解决上述问题进行了深入的探索研究，结果发现能够选择性合成5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的方法，采用上述方法合成杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物或其药学上可接受的盐(以下称为“本专利技术化合物”)，并且确定上述化合物具有SGLT2抑制作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供一种下式表示的杂芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物。 [式中，B为可以被任意取代基取代的杂芳基； R1A、R2A、R3A及R4A可以相同或不同，表示氢原子、C2-10酰基、C7-10芳烷基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C2-10酰基或C1-6烷氧基C2 -6烷氧基羰基；QX表示N或C；XA表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n为0-3的整数)、-COCH＝CH-、-S-或-NH-，其中，QX为N时、XA表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-CONH(CH2)n-(n为0-3的整数)或-COCH＝CH-；R5、R6、R7、R8及R9可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、可以被选自卤原子及羟基的1个或1个以上(例如1～6个，优选1～4个)取代基取代的C1-6烷基，-(CH2)m’-Q’{式中，m’为0～4的整数；Q’为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}，或可以被1～4个取代基取代的C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷氧基、C7-10芳烷基氨基、杂芳基或4～6元杂环烷基(此处，取代基选自卤原子、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基)]。具体实施例方式根据本专利技术的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，XA为-(CH2)n-或-CO(CH2)n-(n为0-3的整数)。根据本专利技术的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，XA为-CH2-或-CO-。根据本专利技术的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，XA为-CH2-。根据本专利技术的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，用式 表示的部分为用下式表示的基团。 根据本专利技术的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中， 用式 表示的部分为用下式表示的吡唑基。 根据本专利技术的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，用式 表示的部分是用下式表示的吡啶基。 根据本专利技术的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，用式 表示的部分是用下式表示的嘧啶基。 根据本专利技术的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，用式 表示的部分为下式表示的哒嗪基。 根据本专利技术的其他方案，提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，其中，用式 表示的部分为下式表示的吡嗪基。 根据本专利技术的其他方案，提供一种用下式表示的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐。 (式中，ZA表示氢原子、C1-6烷基、被卤原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基、C2-10酰基或C2-6烷氧基羰基；ZB为C1-6烷基或被卤原子取代的C1-6烷基；R5B～R9B可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、被卤原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、被卤原子取代的C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；R4B表示氢原子、C2-10酰基或C2-6烷氧基羰基。)根据本专利技术的其他方案，提供以上述任一种5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物为有效成分的医药品。根据本专利技术的其他方案，提供一种作为钠依赖性葡萄糖转运体2的活性抑制剂的上述医药品。根据本专利技术的其他方案，提供一种作为糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病性合并症的预防或治疗药的上述医药品。根据本专利技术的其他方案，提供一种医药品，该医药品由上述任一种5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物与从下述药物中选择的至少一种药剂组合而成，所述药剂为选自PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂及PPARα/γ/δ激动剂的胰岛素增敏剂、葡糖苷本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式表示的５－硫代－β－Ｄ－吡喃葡糖苷化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，＊＊＊式中，Ｂ为可以被任意取代基取代的杂芳基，Ｒ↑［１Ａ］、Ｒ↑［２Ａ］、Ｒ↑［３Ａ］及Ｒ↑［４Ａ］可以相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［２－１０］酰基、Ｃ↓［７－１０］芳烷基、Ｃ↓［２－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［２－１０］酰基或Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［２－６］烷氧基羰基，Ｑ↑［Ｘ］表示Ｎ或Ｃ，Ｘ↑［Ａ］表示－（ＣＨ↓［２］）ｎ－、－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）ｎ－、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ↓［２］）ｎ－、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）ｎ－、－ＣＯＮＨ（ＣＨ↓［２］）ｎ－、－ＮＨＣＯ（ＣＨ↓［２］）ｎ－（ｎ为０－３的整数）、－ＣＯＣＨ＝ＣＨ－、－Ｓ－或－ＮＨ－，其中，Ｑ↑［Ｘ］为Ｎ时，Ｘ↑［Ａ］表示－（ＣＨ↓［２］）ｎ－、－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）ｎ－、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ↓［２］）ｎ－、－ＣＯＮＨ（ＣＨ↓［２］）ｎ－（ｎ为０－３的整数）或－ＣＯＣＨ＝ＣＨ－，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］及Ｒ↑［９］可以相同或不同、表示氢原子、卤原子、羟基、可以被选自卤原子及羟基的１个或１个以上取代基取代的Ｃ↓［１－６］烷基，－（ＣＨ↓［２］）ｍ’－Ｑ’式中，ｍ’为０～４的整数，Ｑ’为甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可以被卤原子取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［２－１０］酰氧基、Ｃ↓［２－１０］酰基、Ｃ↓［２－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基亚硫酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ↓［２－１０］酰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、氨基甲酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基羰基或Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基羰基，或可以被１～４个取代基取代的Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷氧基、芳基、Ｃ↓［７－１０］芳烷基、芳氧基、Ｃ↓［７－１０］芳烷氧基、Ｃ↓［７－１０］芳烷基氨基、杂芳基或４～６元杂环烷基，此处，取代基选自卤原子、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基及Ｃ↓［１－６］烷氧基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：柿沼浩行，佐藤正和，天田英明，浅沼肇，土屋优子，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]