天然产物Cocosolide及其结构类似物制造技术

本发明专利技术涉及从关岛附近的浅石滩及Cocos环湖礁上的藻青菌种Symploco sp.中分离得到的含有木吡喃糖苷结构的二聚体大环内酯化合物Cocosolide及其结构类似物和它们的全合成方法，并验证了它们对于T细胞生长因子IL‑2的优良抑制活性，具有很强的医药工业的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有木吡喃糖苷结构的二聚体大环内酯化合物Cocosolide及其结构类似物和它们的全合成方法，属于有机与药物化学领域。
技术介绍
天然产物的相关研究近年来发展迅速，越来越多的天然小分子化合物，多肽等被从自然界中分离提取，并鉴定具有各种的生物活性，而可能被研发成为医药化合物。免疫疾病近年来发展迅速，严重影响人类健康，过度免疫反应将带来炎症等各种不良状况，然而锚定于治疗免疫疾病的口服药物的研究仍然进展缓慢，能够用于治疗免疫疾病的天然产物近年来更是鲜有报道。可见，进一步的研究发现能够用于治疗免疫疾病的天然产物是亟待解决的技术问题，确证其活性发现更多的结构类似物也将对于构效关系的研究以及候选药物的储备具有非常重要的价值。因此，基于上述描述，发现新的能够用于治疗免疫疾病的天然产物化合物及其结构类似物，仍是目前的研究热点和重点，这也正是本专利技术得以完成的基础所在和动力所倚。
技术实现思路
如上所述，为了发现新的能够用于治疗免疫疾病的天然产物化合物及其结构类似物，并为实现其工业应用性，开发其全合成方法，确证其生物活性，本专利技术人对此进行了深入的研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本专利技术。本专利技术涉及如下四个方面，更具体而言，第一个方面，本专利技术涉及具有如下式(I)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1-R8独立的选自H、C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，R9-R10独立的选自C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，R11-R12独立的选自H、C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，在本专利技术的所述化合物中，除非另有规定，卤素或卤代中的卤素例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述化合物中，C1-C6的烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述化合物中，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。优选的所述式(I)所示化合物的结构如下：第二个方面，本专利技术涉及上述化合物的合成方法。Cocosolide(1)的合成方法，包括由化合物22经过脱保护基反应制备的步骤，其中Pg独立的选自常规的羟基保护基，进一步的，Pg优选TBS，脱保护基的步骤优选在四丁基氟化铵(TBAF)存在下进行。所述化合物22经由化合物21通过氧化成羧酸并酯化偶联制备，进一步的，所述氧化优选的在Tempo的存在下碱性条件下进行，所述酯化偶联优选的在2,4,6-三氯苯甲酰氯、DIPEA、DMAP的存在下进行，所述化合物21经由化合物20在还原性的条件下脱除苄基制备，所述还原性的条件优选的为氢气条件，进一步的，氢气还原的条件下优选的加入Pd/C作为催化剂所述化合物20经由化合物16和19在NBS的存在下制备所述化合物19经由化合物18在羰基还原性的条件下制备，优选的在NaBH4的存在下还原制备。所述化合物18经由化合物17在OsO4、NMO、NaIO4的存在下制备。具体的，Cocosolide(1)的合成方法的整体路线如下：第三个方面，本专利技术涉及上述式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐在制备治疗免疫疾病药物中的用途，优选的所述免疫疾病为T细胞生长因子IL-2介导的免疫疾病。第四方面，本专利技术涉及上述式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，优选的上述式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体和/或其它抗免疫疾病药物组成的药物组合物。所述药物组合物可以采用有机领域公知的技术制备。附图说明图1是Cocosolide的单晶衍射图谱。图2A是化合物1对Jurkat细胞活性和IL-2表达的影响。图2B是化合物26对Jurkat细胞活性和IL-2表达的影响。图2C是PMA/PHA条件刺激下化合物1及其类似物对Jurkat细胞IL-2表达的影响。图2D是PMA/ionomycin条件刺激下化合物1及其类似物对Jurkat细胞IL-2表达的影响。图2E是化合物1对T细胞增殖的影响。图2A-2B中线条含义如下：PMA/PHA条件刺激下IL-2的表达(百分比％)PMA/PHA条件刺激下Jurkat细胞活性(百分比％)PMA/ionomycin条件刺激下IL-2的表达(百分比％)PMA/ionomycin条件刺激下Jurkat细胞活性(百分比％)具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1天然产物Cocosolide的提取分离方法：天然产物是从礁石上收集到的海洋藻青菌Symploca sp.中分离得到的。冻干的物料连续使用二氯甲烷-甲醇(1:1)和水-甲醇(1:1)进行萃取，萃取液在乙酸乙酯-水体系中分层，取乙酸乙酯相浓缩，所得物用硅胶色谱柱反复分离，再用反相C18液相色谱分离得到Cocosolide化合物(1，8.0毫克，占萃取物重量百分比0.08％)。核磁解析数据如下：a1H-1H COSY及氢质子。b NOESY相关性顺序实施例2将化合物4(354mg,1.3mmol)溶于DCM(10mL)并加入2,6-lutidine(0.35mL,4.1mmol)，在0℃下加入TESOTf(0.31mL,1.9mmol)，该温度下搅拌1h后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(2×30mL)合并有机相并依次用饱和氯化铵溶液(10mL)和饱和饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用硅胶柱层析(正己烷/乙醚＝95/5)制得无色油状化合物5(428mg,85％)。[α]D20＝-10.2(c 5.0,DCM)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.26(m,5H),4.48(t,J＝11.9Hz,2H),4.08(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),3.63(s,3H),3.53–3.46(m,2H),1.81–1.67(m,1H),1.67–1.55(m,1H),1.16(s,3H),1.08(s,3H),0.92(t,J＝7.9Hz,9H),0.55(q,J＝8.0Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.53,138.41,128.34,127.71,127.53,74.09,72.88,67.65,51.64,48.31,33.55,21.14,20.48,6.99,5.41；HRMS(ESI)m/z C21H36O4NaSi(+)[(M+Na)+]:403.2275,403.2273.实施例3将化合物5(5.3g,13.90mmol)溶于正戊烷(100mL)，冷却至0℃后加入三甲基硅基甲基锂(27.5mL,27.50mmol,1.0M in pentane),搅拌5小时后缓慢加入MeOH(15mL)并持续搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应后用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。合并有机相并依次本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式(I)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：其中，R1‑R8独立的选自H、C1‑C6的烷基，C1‑C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，R9‑R10独立的选自C1‑C6的烷基，C1‑C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，R11‑R12独立的选自H、C1‑C6的烷基，C1‑C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：其中，R1-R8独立的选自H、C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，R9-R10独立的选自C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，R11-R12独立的选自H、C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：优选的，其中R1-R8为H或C1-C3的烷基，R9-R10为C1-C3的烷基，R11-R12为H或C1-C3的烷基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：优选的，其中R1-R4为H，R5-R8为C1-C3的烷基，R9-R10为C1-C3的烷基，R11-R12为H。4.根据权利要求1-3所述的化合物，其特征在于：优选的，所述化合物的结构如下：5.一种权利要求4所述化合物Cocosolide(1)的合成方法，其特征在于，包括由化合物22...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶涛，许正双，李洋，H·卢斯奇，V·J·保罗，S·P·古纳塞克拉，
申请(专利权)人：北京大学深圳研究生院，深圳乾延药物研发科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44