一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法，属于化学合成领域。本发明专利技术以（‑）香紫苏醛和1‑碘‑2,4,5‑三烷氧基苯为起始原料，经过（‑）香紫苏醛与对甲苯磺酰肼生成香紫苏腙2，香紫苏腙2再与1‑碘‑2,4,5‑三烷氧基苯在钯催化下偶联构建Puupehedione的骨架4，骨架化合物4在氧化剂作用下，先氧化成中间体醌，醌再与C‑8位羟基反应，进而实现环化、异构化、脱醇反应一步得到天然产物Puupehedione。本发明专利技术具有反应步骤少、操作简便、产物选择性好、适合工业化生产等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法。
技术介绍
海洋天然产物Puupehedione于1993年从深海海绵Verongid sponge中首次分离提取得到（Hamann M T,Scheuer P J, et al. The Journal of organic chemistry, 1993, 58(24): 6565-6569.）。它是活性海洋天然产物puupehenone的衍生物，呈现出包括细胞毒性、抗病毒、抗真菌和免疫调节等多种生物活性（LongleyRE, McConnelOJ,EssichE, HarmodyD. Journal of natural products, 1993, 56, 915.; PopovAM, StekhovaSI, UtkinaNK, RebachukNM. Pharmaceutical chemistry journal. 1999, 33, 71.; PinaIC, SandersML,CrewsPJ. J. Nat. Prod. 2003, 66, 2.; Castro, M. E.;González-Iriarte, M.; Barrero, A. F. et al. International journal of cancer, 2004, 110, 31.）。对于Puupehenone的合成方法报道较少，大部分合成方法都只得到了C-8位甲基取向相反的差向异构体，（Ishibashi H, Ishihara K, Yamamoto H. Journal of the American Chemical Society, 2004, 126(36): 11122-11123.; Alvarez-Manzaneda E J, Chahboun R, Cabrera E, et al. The Journal of organic chemistry, 2007, 72(9): 3332-3339.）。目前，只有Barrero等人在1999年的研究报道，通过羟基进攻环氧开环的方法首次实现了该天然产物正确构型的合成，最终经14步反应完成了Puupehedione的合成研究（Barrero A F, Alvarez-Manzaneda E J, Chahboun R, et al. Tetrahedron, 1999, 55(52): 15181-15208.）。Alvarez-Manzaneda等人于2005年通过钯催化的关环合成策略，经13步反应实现了该天然产物正确构型的合成（Alvarez-Manzaneda E J, Chahboun R, Barranco Pérez I, et al. Organic letters, 2005, 7(8): 1477-1480.），但是上述方法都存在反应路线长、收率极低，并不适合工业化生产等弊端。鉴于上述论述，开发一种合成路线简洁、成本低廉、适合工业化生产的海洋天然产物Puupehedione的化学合成方法就显得尤为必要。本专利技术报道的该天然产物的合成方法即具备了反应步骤少、操作简便、产物选择性好、适合工业化生产等优点。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法。反应步骤少、产物选择性好、适合工业化生产。1.为实现上述目的，本专利技术包括以下步骤（见附图）：a)（-）香紫苏醛1在醇溶液中，经过与对甲苯磺酰肼反应，合成香紫苏腙2；b)香紫苏腙2和1-碘-2,4,5-烷氧基苯在钯催化下经偶联反应，合成骨架化合物4；c)骨架化合物4经氧化剂作用下的氧化-环化反应，先氧化成醌，醌再与C-8位羟基反应，实现环化、异构化、脱醇反应，一步合成最终天然产物Puupehedione.2.根据权利要求1所述的（-）香紫苏醛1与对甲苯磺酰肼的反应，优先选择甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等脂肪醇为溶剂，反应温度为0 oC到回流，反应时间为1-12小时条件。3.根据权利要求1所述的香紫苏腙2和1-碘-2,4,5-烷氧基苯在钯催化下的偶联反应，优先选择1-碘-2,4,5-甲氧基苯、1-碘-2,4,5-乙氧基苯、1-碘-2,4,5-异丙氧基苯等作为原料，氢氧化钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾等为碱，双三苯基磷二氯化钯、双乙腈氯化钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯等为催化剂，四氢呋喃、甲苯、乙腈、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等为溶剂，反应温度为0 oC到回流，反应时间为3-12小时条件。4.根据权利要求1所述的骨架化合物4的氧化-环化反应，优先选择二氯二氰基苯醌、硝酸铈铵、二乙酸碘苯等为氧化剂，丙酮-水、乙腈-水、水等为反应溶剂，0 °C到室温反应，反应时间10分钟到2小时条件。与之前的相关合成报道相比，本专利技术具有以下特点：1．本专利技术以（-）香紫苏醛和1-碘-2,4,5-三烷氧基苯为起始原料，反应步骤少, 适合工业化生产。2．总收率高、产物选择性好。附图说明附图是本专利技术具体合成路线图。具体实施方式实施例1：香紫苏腙（2，见附图）的合成取（+）香紫苏醛2.38克（1，10.0 mmol）溶于30毫升无水甲醇中，加入对甲苯磺酰肼1.86克（10.0 mmol），室温下搅拌反应3小时，TLC检测反应结束。浓缩，即得白色固体（+）香紫苏磺酰腙3.98克，收率为98%。实施例2：骨架化合物（4，见附图）的合成取（+）香紫苏磺酰腙2.03克（2，5.0 mmol）溶于25毫升无水四氢呋喃中，加入四三苯基膦钯144毫克（0.125mmol）、碳酸钾2.07克（15mmol）反复充排氩气三次，排尽空气。另取碘代1,2,4-三甲氧基苯1.47克（3，5 mmol）溶于5毫升无水四氢呋喃中，缓慢滴加至上述反应体系中，升温至110 oC，搅拌反应10小时，TLC检测反应结束。向反应体系中加入水50毫升，乙酸乙酯萃取（30 mL x 3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得白色固体1.47克，收率为76%。实施例3：天然产物Puupehedione（见附图）的合成取骨架化合物1.16克（4，3 mmol）溶于10毫升乙腈中，降温至0 oC，取硝酸铈铵3.29克（6 mmol）溶于20毫升水中，将硝酸铈铵水溶液滴加至上述体系中，搅拌反应0.5小时，TLC检测反应结束。向反应体系中加入水10毫升，乙酸乙酯萃取（20 mL x 3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得红色固体568毫克，收率为58%。= 51 (c = 0.087 in MeOH); IR (film): νmax = 2922, 2359, 1653, 1646, 1603, 1559, 1457, 1393, 1229, 1065, 668 cm−1;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.89 (s, 3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤（见附图）：a)（‑）香紫苏醛1在醇溶液中，经过与对甲苯磺酰肼反应，合成香紫苏腙2；b)香紫苏腙2和1‑碘‑2,4,5‑烷氧基苯在钯催化下经偶联反应，合成骨架化合物4；c)骨架化合物4经氧化剂作用下的氧化‑环化反应，先氧化成醌，醌再与C‑8位羟基反应，实现环化、异构化、脱醇反应，一步合成最终天然产物Puupehedione。

【技术特征摘要】
1.一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤（见附图）：a)（-）香紫苏醛1在醇溶液中，经过与对甲苯磺酰肼反应，合成香紫苏腙2；b)香紫苏腙2和1-碘-2,4,5-烷氧基苯在钯催化下经偶联反应，合成骨架化合物4；c)骨架化合物4经氧化剂作用下的氧化-环化反应，先氧化成醌，醌再与C-8位羟基反应，实现环化、异构化、脱醇反应，一步合成最终天然产物Puupehedione。2.根据权利要求1所述的（-）香紫苏醛1与对甲苯磺酰肼的反应，优先选择甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等脂肪醇为溶剂，反应温度为0 oC到回流，反应时间为1-12小时条件。3.根据权利要求1所述的香紫苏腙2和1-碘-2,4,5-烷氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴彦超，王洪双，李惠静，刘颖，
申请(专利权)人：哈尔滨工业大学威海，
类型：发明
国别省市：山东;37