用于吗啡生物碱和托烷生物碱的Ｎ－脱甲基化／Ｎ－酰化的一锅法制造技术

本发明专利技术涉及用于诸如吗啡生物碱或托烷生物碱的叔Ｎ－甲基化的杂环的Ｎ－脱甲基化和／或Ｎ－酰化的一锅法。通过方案１例示的方法包括使所述叔Ｎ－甲基化的杂环与酰化剂在Ｐｄ金属催化剂的存在下反应。方案１

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-甲基化的化合物及其N-脱甲基化的方法。具体地，本专利技术涉及吗 啡生物碱和托烷生物碱及其衍生物，以及它们的N-脱甲基化和N-酰化的一锅法。
技术介绍
来自鸦片衍生的天然产物的吗啡衍生的拮抗剂的半合成传统地包括脱甲基化的 标准方法以及诸如引入C-14羟基的氧化方法的后续方法，所述吗啡衍生的拮抗剂例如纳 洛酮，参见下文的化合物5，和纳曲酮，参见下文的化合物6，以及其它重要的医药化合物。mom%1R Ht吗啡2R 可待因mo3 R1 ■ H氢可酮*Rf sOH,轻考酮暴评 8 ,纳洛酮 *纳曲酮大部分制备C-14羟基化的化合物的商业方法利用A 7_8不饱和化合物，然而，含有 a，3 -不饱和酮的化合物由于其Michael受体特征最近被确定为潜在的基因毒素，因此期 望发现新的实现氧化衍生物的路线以避免这些中间体。因此，避免这些标准方法的任何方法可以具有制备诸如纳洛酮5、纳曲酮6的吗啡 衍生的拮抗剂和其它重要的医药化合物的巨大商业潜力。开发环-C饱和的吗啡喃的N-脱甲基化的温和催化方案将经由锚定于氮原子的受 限官能化通过分子内方法的潜在使用简化形成C-14氧代衍生物的路线。用于吗啡生物碱的N-脱甲基化和/或N-酰化的现行方法是耗时、昂贵并且危险 的。因此亟需改进的方法。而且，存在对环境无害的制备方法的增长要求。专利技术概述本专利技术产生自诸如氢可酮3和羟考酮4的吗啡生物碱及其衍生物的化学研究，所 述专利技术满足对于制备吗啡衍生物的新方法的需求。本专利技术阐明了吗啡生物碱的一锅氧化 N-脱甲基化和后续的N-酰化的条件，并且本专利技术是节约成本并且安全的。本专利技术提供了用于N-甲基化的化合物的N-脱甲基化和后续的酰化或羧基化的一 锅法，所述N-甲基化的化合物具体地为吗啡生物碱及其衍生物或托烷生物碱及其衍生物。优选的吗啡化合物包括蒂巴因、东罂粟碱、14-羟基可待因酮、14-羟基吗啡酮、吗 啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酚(hydromorphol)和羟吗啡酚 (oxymorphol)0优选的托烷化合物是托品酮、托烷、托品、阿托品、可卡因或任何其它二5环--氮杂双环甲胺。在本专利技术的这一方面的特别优选的实施方案中，提供了用于氢可酮的N-脱甲基化以及后续的酰化的一锅法。在本专利技术的一方面，所述方法包括使具有下述一般结构的杂环与酰化剂在催化剂 的存在下反应<formula>formula see original document page 6</formula>在一优选的实施方案中，所述酰化剂是酐。优选的酐包括乙酸酐、异丁酸酐、正丙 酸酐、癸酸酐、十二酸酐、环丙基羰基酸酐、源自C1-C19羧酸的酐和由它们衍生的混合酐。在另一优选的实施方案中，所述酰化剂是二碳酸酯。优选的二碳酸酯包括源自 C1-C19醇的碳酸酯、二甲基二碳酸酯、二叔戊基二碳酸酯、二叔丁基二碳酸酯、二烯丙基焦 碳酸酯、二苄基二碳酸酯、二乙基焦碳酸酯、二甲基二碳酸酯、赤藓醇双碳酸酯和由它们衍 生的混合碳酸酯。在本专利技术的另一方面，提供了用于吗啡生物碱或托烷生物碱和它们的衍生物的 N-脱甲基化及后续的羧基化以形成相应的碳酸酯的一锅法。优选地，酰化剂是二氨基甲酸酐，例如N，N’ - 二甲基氨基甲酸酐、N，N’ - 二乙基氨基甲酸酐、二苯基氨基甲酸酐、N， N’ - 二苯基碳酸酐、N，N’ - 二苯基二碳酸二酰胺、N，N’ _(氧代二羰基)双甘氨酸二甲酯、 吡咯-ι-羧酸酐和它们的混合物。在本专利技术的优选实施方案中，催化剂是选自以下的金属催化剂Pd(0Ac)2、PdCl2, PdCl2 (PPh3) 4、PdBr2、Pd (acac) 2、Pd2 (dba) 3、Pd (dba) 2、Pd (PPh3) 4、Cu、Fe，、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、 Pd、Pt、Ge、Sn、Os、Cu、Ag、Au、Pb。在一优选实施方案中，该方法包括用钯、至少一种酐但是不添加任何溶剂处理 N-甲基化的化合物的步骤。在优选的实施方案中，钯源是Pd (OAc) 2或PdCl2的一种并且所 述酐是乙酸酐。在更优选的实施方案中，钯源是Pd(0Ac)2。在另一实施方案中，该方法包括用催化剂、至少一种溶剂和至少一种二碳酸酯处 理N-甲基化的化合物的步骤。所述溶剂通常为苯、二噁烷、甲苯或甲醇。在优选的实施方 案中，所述催化剂是Pd(OAc)2、所述溶剂是二噁烷并且所述二碳酸酯是二甲基二碳酸酯。附图简述通过下文参考了附图的描述，本专利技术的这些和其它性质将是更显而易见的，其 中附图说明图1示出N-乙酰基氢可酮的X-射线结构。专利技术详述本文所用的术语“酰化”及相关的术语“酰化剂”以最广义的含义使用，以包括将酰 基引入化合物中的任何反应。这包括酰基源自羧酸的反应。其还包括例如乙酰基的引入。 本专利技术可使用的酰化剂的类型包括但不限于酐、二碳酸酯、二氨基甲酸试剂(dicarbamicagent)和其它已知的酰化剂。本文所用的术语“催化剂”广义地用于指任何金属、其盐或任何其它衍生物。本发 明所用的催化剂包括但不限于 Al、Ag、Au、Ge、Pb、Lr、Ni、Ru、Zn、Fe、Sn、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、 Pd、Pt、Ti、Os、Cu、Rh、Pd、Pd (OAc) 2、PdCl2、PdBr2、PdO、RhCl3、PtO2、RhCl (PPh3) 3、Rh/Al、Pd/ C、Pt/C、CaC03/Pb 上的 Pd、Pd/Al、PtCl2 和 PtCl4。具体地，本专利技术提供了用于催化的N-脱甲基化和/或N-酰化的方法，其中所述 N-甲基化的杂环是吗啡生物碱或其衍生物或者托烷生物碱或其衍生物。优选地，吗啡生物碱衍生物选自蒂巴因、东罂粟碱、14-羟基可待因酮、14-羟基吗 啡酮、吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酚和羟吗啡酚。在优选的 实施方案中，吗啡生物碱衍生物是氢可酮。优选地，托烷衍生物选自托品酮、托烷、托品、阿托品、可卡因或任何其它二 环--氮杂双环甲胺。下文示出示例性的反应，其中氢可酮是N-甲基化的杂环<formula>formula see original document page 7</formula>能使用不同类型的酰化剂。能通过选择起始原料和酰化剂定制通过所述反应获得 的产物。已经证实在本专利技术中有用的一种类型的酰化剂是酐。如权利要求1所述的方法，其中酰化剂是酐，其中Y为C、Z为0并且X是C，从而所述酰化剂具有下述一般结构<formula>formula see original document page 7</formula>本专利技术所用的优选酐包括乙酸酐、异丁酸酐、正丙酸酐、癸酸酐、十二酸酐、环丙基 羰基酸酐、环丁基羰基酸酐、源自C1-C19羧酸的酐和由它们衍生的混合酐。二碳酸酯也是本专利技术所用的有用的酰化剂。优选的二碳酸酯的实例包括C1-C19醇的混合的碳酸酯衍生物、二甲基二碳酸酯、二叔戊基二碳酸酯、二叔丁基二碳酸酯、二烯丙基焦碳酸酯、二苄基二碳酸酯、二乙基焦碳 酸酯、二甲基二碳酸酯、赤藓醇双碳酸酯以及混合的碳酸酯。或者，酰化剂可以是二氨基甲酸酐，其中Y为N，Z为0并且本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于叔Ｎ－甲基化杂环的Ｎ－脱甲基化和Ｎ－酰化的一锅法方法，所述方法包括使Ｎ－甲基化的杂环底物与酰化剂反应物在催化剂的存在下反应以获得吗啡衍生产物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特詹姆士卡罗尔，哈尼斯雷彻，托马斯休德里基，D菲利普考克斯，
申请(专利权)人：布鲁克大学，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]