制备季N-烷基吗啡喃生物碱盐的方法技术

制备叔Ｎ－取代的吗啡喃生物碱的季衍生物的方法，该方法包括使叔Ｎ－取代的吗啡喃生物碱底物与烷基化试剂在无水溶剂系统中接触，其中所述溶剂系统含有疏质子偶极溶剂，该疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的至少２５重量％，所述叔Ｎ－取代的吗啡喃生物碱底物具有式１的结构，所述季衍生物具有式１Ａ的结构：　　　　＊＊＊　　　　其中　　　　Ａ为－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（＝ＣＨ↓［２］）－、－ＣＨＡ↓［１］－或－ＣＡ↓［１］＝，　　　　Ａ↓［１］为羟基、烷氧基或酰氧基，　　　　Ｒ↑［１］为烃基或取代的烃基，　　　　Ｒ↑［２］为烃基或取代的烃基，　　　　Ｘ↑［θ］为阴离子，　　　　Ｙ，如果存在，为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，　　　　Ｚ为羟基、烷氧基或酰氧基，和　　　　在６位和７位、７位和８位、以及８位和１４位的碳原子之间的虚线分别代表（ｉ）碳－碳单键，（ｉｉ）６位和７位、８位和１４位之间为碳－碳单键，且７位和８位之间为碳－碳双键，或（ｉｉｉ）６位和７位以及８位和１４位之间为共轭碳－碳双键，条件是如果在８位和１４位之间存在双键，则Ｙ不存在。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及吗啡喃生物碱的季N-烷基盐的合成和/或回收方法。吗啡喃生物碱如纳曲酮((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮，有时也称为N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮noroxymorphone)和纳洛酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮，有时也称为N-烯丙基-去甲羟吗啡酮)的N-甲基季衍生物作为μ受体有效的拮抗剂，具有有用的药理学特性。它们结合于主要位于胃肠道外周的受体，起拮抗剂作用，并能有效的缓解某些鸦片剂治疗的不想要的副作用如便秘和恶心。然而，由于它们的离子电荷，它们不能穿过血脑屏障进入中枢神经系统；因此，鸦片剂的中枢活性引起的疼痛缓解不能被现有的这些季衍生物阻断。在Goldberg等人的美国专利号4,176,186中公开了通过叔N-取代的吗啡喃生物碱和甲基化试剂的季铵化作用制备某些吗啡喃生物碱的季衍生物，所述甲基化试剂例如甲基溴、甲基碘或二甲基硫酸酯。Goldberg等人公开了甲基化试剂本身可以作为溶剂，或者可使用另一种溶剂介质，如甲醇、乙醇或其他的醇类、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈(acetronitrile)、硝基甲烷或六甲基磷三酰铵。Goldberg等人指明尤其优选丙酮，在它们的实施例5中，它们将N-环丙基甲基去甲羟吗啡酮溶解在由50mL的无水丙酮和0.5mL的二甲基甲酰胺组成的混合物中，然后将获得的溶液与甲基溴混合。在三周的时期内，在高压容器中，使用过量的甲基溴，其量远远高于游离碱的六倍摩尔量。
技术实现思路
本专利技术的多个方面中的一个是季吗啡喃生物碱的改善的制备和/或回收方法。因此，简要地，本专利技术是吗啡喃生物碱的季衍生物的制备方法。该方法包括在无水溶剂系统中使叔N-取代的吗啡喃生物碱与卤代烷反应，其中该溶剂系统含有疏质子偶极溶剂，该疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的至少25重量％。本专利技术还涉及分离含有3-烷氧基吗啡喃生物碱和3-羟基吗啡喃生物碱的液体混合物的方法。该方法包括使所述混合物与强碱接触，因而使3-羟基吗啡喃生物碱转变成盐，从溶液中沉淀所述盐而不沉淀3-烷氧基吗啡喃生物碱，从而将沉淀的盐与3-烷氧基吗啡喃生物碱分离。本专利技术的另一些目的和特征将在下文逐步明确和分部分指出。具体实施例方式本专利技术的多个方面中的一个是叔吗啡喃生物碱碱基(alkaloid bases)的N-烷基化方法。N-烷基化的产物是季吗啡喃生物碱衍生物。在本专利技术的一个实施方案中，叔吗啡喃生物碱碱基用式1表示，产物是式1A表示 式1 式1A其中A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-、-CHA1-或-CA1＝，A1为羟基、烷氧基或酰氧基，R1为烃基或取代的烃基，R2为烃基或取代的烃基，Xθ为阴离子，Y，如果存在，为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，Z为羟基、烷氧基或酰氧基，和在6位和7位、7位和8位、以及8位和14位的碳原子之间的虚线分别代表(i)碳-碳单键，(ii)6位和7位、8位和14位之间为碳-碳单键，且7位和8位之间为碳-碳双键，或(iii)6位和7位以及8位和14位之间为共轭碳-碳双键，条件是如果在8位和14位之间存在双键，则Y不存在。在一个实施方案中，叔吗啡喃生物碱碱基用式2表示，且产物用式2A表示 式2 式2A其中A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-或-CHA1-，A1为羟基、烷氧基或酰氧基，R1为烃基或取代的烃基，R2为烃基或取代的烃基，和Xθ为阴离子，Y为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，和Z为羟基、烷氧基或酰氧基。代表性的叔吗啡喃生物碱包括在式2中，其包括纳曲酮((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮)、羟吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)、羟考酮((5α)-4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)、氢吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)、纳洛酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮)、纳美芬((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3，14-二醇)和纳布啡((5α)-17-(环丁基甲基)-4，5-环氧吗啡喃-3，6，14-三醇)。包括在式2和2A中的优选的叔吗啡喃生物碱和其季衍生物为相应的式2′和2A′的化合物。式2′ 式2A′其中R1、R2、Xθ、Y和Z的定义如式2和式2A中的定义，A10为氧、硫或亚甲基；在一个实施方案中，A10优选为氧或亚甲基。包括在式2′的范围内的叔吗啡喃生物碱包括纳曲酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酮、纳洛酮和纳美芬。包括在式2和2A范围内的其他优选的叔吗啡喃生物碱和其季衍生物为相应的式2″和2A″的化合物。式2″式2A″其中R1、R2、Xθ、Y和Z的定义如式2和式2A中的定义，A10为羟基、烷氧基或酰氧基。包括在式2″中的叔吗啡喃生物碱包括纳布啡。在一个实施方案中，式3表示叔吗啡喃生物碱碱基，式3A表示产物 式3 式3A 其中A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-或-CHA1-，A1为羟基、烷氧基或酰氧基，R1为烃基或取代的烃基，R2为烃基或取代的烃基，和Xθ为阴离子，Y为H、羟基、烷氧基或酰氧基，和Z为羟基、烷氧基或酰氧基。包括在式3中的有代表性的叔吗啡喃生物碱包括吗啡((5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡喃-3，6-二醇)、可待因((5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇)、可待因酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)和14-羟基-可待因酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)。在另一个实施方案中，式4表示叔吗啡喃生物碱碱基，式4A表示产物 式4式4A其中A1为羟基、烷氧基或酰氧基，R1为烃基或取代的烃基，R2为烃基或取代的烃基，和Xθ为阴离子，和Z为羟基、烷氧基或酰氧基。式4中的有代表性的叔吗啡喃生物碱及其季衍生物包括蒂巴因((5α)-6，7，8，14-四脱氢-4，5-环氧-3，6-二甲氧基-17-甲基吗啡喃)。在每一个这些实施方案中，其中叔吗啡喃生物碱碱基被烷基化形成相应的式1A、2A、2A′、2A″、3A或4A表示的N-烷基季生物碱盐，Z优选为羟基、烷氧基或酰氧基，更优选地为羟基或甲氧基。例如，在每一个这些实施方案中，Z可以选自-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3(其中每个R独立地为烃基，优选为低级烷基)、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs或-OMs。在每一个这些实施方案中，Y，如果存在，优选为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，更优选为氢或羟基。例如，在每一个这些实施方案中，Y，如果存在，可以选自-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3(其中每个R独立地为烃基，优选为低级烷基)、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs和-OMs。在每一个这些实施方案中，R1优选为甲基、乙基、丙基、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、氯烯丙基、环丙基甲基、环丁本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：加里·L·坎特雷尔，罗伯特·E·霍尔瓦克斯，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：