烷基化吗啡喃衍生物的仲胺基团的方法技术

本发明专利技术涉及制备具有叔胺的吗啡喃的方法。特别是，本发明专利技术涉及通过直接Ｎ－烷基化仲胺生物碱形成叔胺生物碱的方法，该方法通过烷化剂和质子溶剂或质子溶剂和非质子溶剂的混合物共同介导。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术广泛涉及合成叔胺的方法。特别是，本专利技术提供形成包含叔胺的吗啡喃化合物的方法。
技术介绍
“纳”阿片("Nal" opiates)为一类含叔胺的生物碱，其包括纳曲酮，纳洛酮， 纳布啡酮(nalbuphone), (+)-纳曲酮，(+)_纳洛酮，(+)_纳布啡酮，α-或β-纳曲醇 (naltrexol), α-或β -纳洛醇(naloxol)，和α-或β-纳布啡。这些阿片具有基本的吗啡喃化学结构且在C-17位置包括叔胺。它们特别用作阿片化合物的竞争性拮抗剂，且因此广泛用于治疗物质滥用和成瘾。叔胺可通过直接烷基化仲胺而合成。例如，纳曲酮可使用环丙基甲基溴作为烷化剂，经过直接烷基化去甲羟吗啡酮而合成。根据理论观点，用烷基卤化物直接烷基化仲胺为最直接的合成叔胺的方法。然而，去甲羟吗啡酮相对昂贵且直接N-烷基化通常导致较差的产率，仅约60%-80%。而且，该直接途径经过同时发生的却不希望的叔胺的N-烷基化，以及在C-3位置的酚基的0-烷基化，产生不可接受的高水平的不希望的副产物。为降低成本和改善产率，已寻找和研究了其它合成途径。已描述了间接烷基化方法，如涉及金属-介导的N-烷基化或还原胺化仲胺的那些方法。然而，间接方法因相对一般的产率仍受限，而且还因为难以完全去除必需使用的毒性金属试剂和不易购得所需的烷化剂(例如，环丙基甲醛)而受限。因此，存在对用于制备包含叔胺的吗啡喃化合物的改善的合成方法的需求。
技术实现思路
本专利技术提供通过直接N-烷基化具有仲胺的吗啡喃制备具有叔胺的吗啡喃的方法。该方法通过烷化剂和质子溶剂或质子溶剂和非质子溶剂的混合物共同介导。该方法提供合成途径，其极其有利于仲胺的N-烷基化，而非形成通过直接N-烷基化大量产生的不希望的副产物。该新的合成途径可用于制备多种化合物，包括生物活性的含叔胺的生物碱，如一些阿片和阿片拮抗剂。简言之，在一方面本专利技术包括制备包括叔胺的吗啡喃的方法。该方法包括将包括仲胺的吗啡喃与质子溶剂和烷化剂接触。所述烷化剂选自包括R1I的烷基卤化物和包括 R172SO4的二烷基硫酸酯，其中R17选自烃基和取代的烃基，且X选自氯、溴和碘。该方法导致形成包括R17的含叔胺的吗啡喃。在另一方面，本专利技术包括根据以下反应从包括式(I)的化合物制备包括式(II)的化合物的方法R17选自烃基和取代的烃基，且X选自Cl、Br和I。对于每个包括式(I)或式(II)的化合物，变量代表以下R1、R2、R3 和 R4 独立地选自氢、卤素、羟基、SH、_SR1611、-OR1611 和-NR1611R1612 ；烃基和取代的烃基；R5\R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9、R10a、R10\ R15a、R15b、R16a、R16b 和 R14 独立地选自氢、 卤素、羟基、SH、-SR1611、-OR1611和-NR1611R1613-、烃基和取代的烃基，其中任意对的Rto和广， 其中#为5、6、7、8、9、10、15、16中的任一个，任选一起形成选自以下的基团=0、= S和=权利要求1.制备在C-17位置包含叔胺的吗啡喃的方法，该方法包括将在C-17位置包含仲胺的吗啡喃与质子溶剂和烷化剂接触，该烷化剂选自包括R1I的烷基卤化物和包括R172SO4的二烷基硫酸酯，其中R17选自烃基和取代的烃基，且X选自氯、溴和碘，以形成包括R17的在C-17 位置包含叔胺的吗啡喃。2.权利要求1所述的方法，其中所述在C-17位置包含仲胺的吗啡喃为包括式(I)的化合物，且所述在C-17位置包含叔胺的吗啡喃为包括式(II)的化合物，根据以下反应质子溶剂3.权利要求2所述的方法，其中包括式(I)和(II)的化合物为(+)对映异构体、(_) 对映异构体，以及两者的组合；且包括式⑴和(II)的化合物中的c-9、c-13和C-14的构型分别选自RRR、RRS> RSR、RSS、SRR、SRS、SSR和SSS,然而，条件是C-15和C-16原子都在化合物的α面或都在化合物的β面。4.权利要求1所述的方法，其中所述在C-17位置包含仲胺的吗啡喃为包括式(Ia)的化合物且在C-17位置包含叔胺的吗啡喃为包括式(IIa)的化合物，根据以下反应5.权利要求4所述的方法，其中包括式(Ia)和(IIa)的化合物为(+)对映异构体；(_) 对映异构体；以及两者的组合；且包括式(Ia)和(IIa)的化合物中的C-5、C-9、C-13和C-14 的构型分别选自 RRRR、RRSR、RRRS, RRSS, RSRR、RSSR、RSRS, RSSS、SRRR、SRSR、SRRS, SRSS, SSRR、SSSR、SSRS和SSSS，然而，条件是C-15和C-16原子都在化合物的α面或都在化合物的β面。6.权利要求4所述的方法，其中该方法包括根据以下反应从包括式(Ia-I)的化合物制备包括式(IIa-2)的化合物7.权利要求4所述的方法，其中该方法包括根据以下反应从包括式(Ib-I)的化合物制备包括式(nb-2)的化合物8.权利要求7所述的方法，其中包括式(Ib-I)和(nb-2)的化合物为⑴对映异构体；且包括式(nb-3)和(nb-4)的化合物形成的总量占该反应形成的总化合物的量小于2%重量9.权利要求7所述的方法，其中包括式(Ib-I)和(nb-2)的化合物为㈠对映异构体；且包括式(nb-5)和(nb-6)的化合物形成的总量占该反应形成的总化合物的量小于2%重量10.权利要求4所述的方法，其中该方法包括根据以下反应从包括式(Ic-I)的化合物制备包括式(IIc-2)的化合物11.权利要求4所述的方法，其中该方法包括根据以下反应从包括式(Id-I)的化合物制备包括式(IId-2)的化合物12.权利要求1至6和10任一项的方法，其中所述烷化剂选自具有1至10个碳原子的烷基卤化物和具有1至10个碳原子的取代的烷基卤化物；且该质子溶剂选自水、醇、无机酸和有机酸。13.权利要求1至12任一项的方法，进一步包括在选自以下的试剂的存在下进行该反应质子接受体；非质子溶剂；式MXn表示的金属卤化物，其中M选自Li、Na、K、CS、Mg、Ca和 Ba，X选自Cl、Br和I，且η = 1或2 ；及其组合。14.权利要求1至13任一项的方法，其中烷化剂与质子溶剂与包括式(I)、(Ia), (Ia-I)、(Ib-I)、(Ic-I)或(Id-I)的化合物的摩尔比为约1 0. 2 1至约2 5 1 ； 该反应在质子接受体的存在下进行；且该反应在约30°C至约85°C的温度范围进行。15.权利要求1至14任一项的方法，其中在C-17位置包含叔胺的化合物和当其包含氧时在R3烷基化的化合物的形成的总量占该反应形成的总化合物的量小于2%重量。16.权利要求1至15任一项的方法，其中包括式(II)、(IIa)、(IIa-2)、(IIb-2), (IIc-2)或(IId-2)的化合物的产率大于90%。全文摘要本专利技术涉及制备具有叔胺的吗啡喃的方法。特别是，本专利技术涉及通过直接N-烷基化仲胺生物碱形成叔胺生物碱的方法，该方法通过烷化剂和质子溶剂或质子溶剂和非质子溶剂的混合物共同介导。文档编号C07D489/12GK102227433SQ20098014本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．制备在Ｃ－１７位置包含叔胺的吗啡喃的方法，该方法包括将在Ｃ－１７位置包含仲胺的吗啡喃与质子溶剂和烷化剂接触，该烷化剂选自包括Ｒ１７Ｘ的烷基卤化物和包括Ｒ１７２ＳＯ４的二烷基硫酸酯，其中Ｒ１７选自烃基和取代的烃基，且Ｘ选自氯、溴和碘，以形成包括Ｒ１７的在Ｃ－１７位置包含叔胺的吗啡喃。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得X王，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US