从黄藤总生物碱中精制巴马汀的方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种从黄藤总生物碱中精制巴马汀的方法。本发明专利技术将利用现有技术已制取的含量低于或达到９６％巴马汀的黄藤总生物碱采用溶剂ｐＨ分离或柱层析分离的方法，利用不同生物碱在溶解性能上的差异，选用ｐＨ差或溶剂极性差的原理将其分离，辅以相关技术进行精制，巴马汀收得率分别为４０～６０％、２０～４０％，用高效液相测定法即ＨＰＬＣ测定巴马汀含量约为９９．０％或以上。解决了现有技术工艺即使反复制取也不能再提高巴马汀含量，只能达９６．０％或以下的缺陷，提高了纯度，增加了用药的安全性。可制成多种制剂。本发明专利技术方法简单、实用，效果佳。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种精制巴马汀的方法，特别涉及一种从黄藤总生物碱中精制巴马汀的方法。
技术介绍
巴马汀又名掌叶防己碱、非洲防己碱、棕榈碱，英文名称则为Palmatine，具有5，6-二氢-2，3，9，10-四甲氧基二苯并(a，g)喹嗪结构。这是一种广泛存在于小檗属植物中的生物碱。药理研究证实，巴马汀具有广谱抗菌作用，对细菌如革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌，常见致病的12种霉菌和包括感冒病毒在内的多种病毒均具有抑制作用。而且，巴马汀可以增强体内白细胞的吞噬能力。在临床上，可以应用于治疗上呼吸道感染、扁桃体炎、肠炎、痢疾、泌尿生殖系感染、外科及妇科感染性炎症、化疗及放疗引起的白细胞减少症，以及感染性肝炎、赤眼等。现代动物药理实验证实，巴马汀还具有抗心律失常作用，可以增强心肌收缩力，对动物的心肌梗死有保护作用，可以减小心肌梗死面积。目前，通常所得到的巴马汀是以其相应的盐的形式存在的，如盐酸巴马汀、硫酸巴马汀等。植物黄藤(别名黄连藤、天仙藤，Fibraurea tinctoria lour)中的主要化学成份是生物碱，其中巴马汀的含量高达3％。因此，从植物黄藤中提取巴马汀是常用且比较实用的。该提取巴马汀的的方法或工艺已经得到广泛使用。杨云等主编的《中药化学成份提取分离手册》、程正杰等在《中草药》杂志上发表的文章中均有从黄藤植物中提取巴马汀的方法或工艺。该提取巴马汀的方法或工艺的主要步骤是将黄藤粗粉用醋酸浸渍得酸水浸渍液，加氯化钠，调节PH值至8～9，过滤、干燥，用乙醇回流提取，再调节PH值至2，沉淀析出，过滤，得黄藤总生物碱的盐酸盐，为无定形黄色粉末状物。对其采用酸碱滴定法或重量法测定含量，巴马汀约为92.0％。如按上述工艺再精制，得到的仍为黄色粉末状物，测定其含量约为98.5％，但用高效液相测定法(HPLC法)测定巴马汀含量约为96％。其中的主要相关杂质药根碱的含量约为3.0％，小檗碱约为1.0％。再进行上述工艺的反复精制，其杂质药根碱和小檗碱的含量及比例基本保持不变。临床上用药的首要原则是安全。用药安全的客观指标是主药成份的纯度。在理论上，愈纯愈好，考虑到实际可行性和经济性，国际上通行的要求是主药含量应当达到99.0％或以上，杂质含量1.0％或以下。而上述现有技术的工艺或方法制取巴马汀的含量最高只能达到96.0％左右，杂质药根碱含量却有3.0％左右，小檗碱也有1.0％左右。因此，其巴马汀的纯度不符合现代药理的要求，不能满足现代制药工业对原料药高纯度的要求。之所以现有技术无法解决巴马汀纯度问题，是因为没有找到合适的工艺条件，所以无法突破这一技术难题。
技术实现思路
本专利技术的目的就在于克服上述缺陷，研究一种可提高巴马汀含量达99％及以上的精制方法或工艺。本专利技术的技术方案从黄藤总生物碱中精制巴马汀的方法，取黄藤总生物碱，其主要技术特征在于采用溶剂PH分离或柱层析分离，采用溶剂PH分离(1)黄藤总生物碱1份，加纯化水或去离子水5～50份，加热溶解；(2)用碱液调节PH值10～14，保温；(3)加入精制氯化钠0.5～2.0份，搅拌、放置；(4)完全析出沉淀，过滤，除去含盐母液；(5)用PH值10～14的碱性水充分洗涤、沉淀，抽干滤饼；(6)在60～80℃温度下干燥；(7)将干燥物混悬在20～100％的乙醇中，回流加热、溶解，除去不溶物；(8)再用酸性溶液调节PH值1～6.5之间，得到巴马汀盐；酸性水溶液可以是无机酸的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，也可以是有机酸的乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、枸橼酸、酒石酸、重酒石酸、富马酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、山梨酸、谷氨酸、抗坏血酸等；(9)在低温下放置，结晶析出，过滤，除去母液； (10)以同种酸相同浓度的醇液洗涤结晶数次，抽干；(11)在50～90℃温度下干燥12小时，可得已纯化的巴马汀盐，收得率为40～60％；(12)用HPLC法测定巴马汀的含量大于99.0％。采用柱层析分离，包括离子树脂柱层析、大孔树脂柱层析、硅胶柱层析、氧化铝柱层析、聚酰胺柱层析分离(1)黄藤总生物碱适量上大孔树脂层析柱或氧化铝层析柱，用10～96％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩后的浓缩物再上相同层析柱；(2)依次用低极性有机溶剂、混合溶剂、高极性溶剂洗脱，低极性有机溶剂包括石油醚、苯、氯仿、乙醚等，高极性有机溶剂包括甲醇、无水乙醇等有机溶剂，混合溶剂是低极性溶剂、高极性溶剂按比例混合的溶剂，收集洗脱液，浓缩；(3)浓缩物上与前不同的硅胶层柱析或聚酰胺层柱析，用高极性溶剂进行洗脱，分段收集洗脱液；(4)酸性水溶液调节浓缩液的PH值在1～6.5之间，酸性水溶液可以是无机酸盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，也可以是有机酸乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、枸橼酸、酒石酸、重酒石酸、富马酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、山梨酸、谷氨酸、抗坏血酸等；(5)得到与酸性水溶液相应的巴马汀盐，低温静置，析出巴马汀盐的结晶，抽滤或离心去除母液； (6)PH值4～6的酸性水溶液洗涤结晶数次，抽干或离心去除洗涤液；(7)在50～90℃温度下干燥，得到精制的、以盐的形式存在的巴马汀，收得率为20～40％；(8)HPLC法测定巴马汀的含量大于99.00％。本专利技术的又一技术方案是精制巴马汀的应用，其特征在于(1)巴马汀的盐过40～80目筛得细粉，取1份，加入填充剂0.5～2.0份，崩解剂0.1～1.0份，混合均匀，加入粘合剂，制成软材，18目筛造颗粒，80℃干燥，18目筛整粒，加入0.5％的润滑剂，混合均匀，压片或填充胶囊，即得巴马汀片剂或胶囊；其中，填充剂为淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇，崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联羧甲基纤维素钠，粘合剂可以是淀粉浆或交联聚维酮的溶液，润滑剂可以是二氧化硅、硬脂酸或滑石粉；(2)巴马汀的盐与水直接混合，搅拌溶解，用10％盐酸溶液或10％氢氧化钠溶液调节溶液的PH值3.0～8.0，加入适量针用活性炭，搅拌混匀，保温，过滤，装入安瓿，灭菌，制得注射液；或(3)在巴马汀盐中加入赋形剂，分装于西林瓶中，封口，制得粉针剂；或(4)将巴马汀盐与水混合，搅拌，用10％盐酸溶液或10％氢氧化钠溶液调节溶液的PH值3.0～8.0，加入赋形剂，搅拌，加入针用活性炭，搅拌均匀，保温，过滤，装入安瓿或西林瓶中，放入冷冻干燥机中真空干燥箱内，在-20～-45℃，预冻0.5～4小时，抽真空，对搁板加温，对溶液升温，保温，装入西林瓶，封口，制成冻干剂；或(5)将巴马汀盐与水混合，搅拌，用10％盐酸溶液或10％氢氧化钠溶液调节溶液的PH值3.0～8.0，加入氯化钠、注射用水，再加入针用活性炭，保温，过滤，除菌，装入容器内，封口，高温灭菌，制得氯化钠注射液制剂；或(6)将巴马汀盐与水混合，搅拌，用10％盐酸溶液或10％氢氧化钠溶液调节溶液的PH值3.0～8.0，加入注射用葡萄糖、注射用水，加入针性活性炭，保温，过滤、除菌，装入容器内，再灭菌，制得葡萄糖注射液。其中，赋形剂是注射用葡萄糖，也可以是乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、右旋糖酐。本专利技术的优点和效果在于利用不同生物碱在溶解性能上的差异，选用PH值差或溶剂极性差将其分离，从而突破了现有技术无法进一步提高巴马汀含量的难题，提高了巴马汀的的含量达99.0％以上(按高本文档来自技高网...

【技术保护点】
从黄藤总生物碱中精制巴马汀的方法，取黄藤总生物碱，其特征在于采用溶剂ＰＨ分离或柱层析分离，采用溶剂ＰＨ分离：（１）黄藤总生物碱１份，加纯化水或去离子水５～５０份，加热溶解；（２）用碱液调节ＰＨ值１０～１４，保温； （３）加入精制氯化钠０．５～２．０份，搅拌、放置；（４）完全析出沉淀，过滤，除去含盐母液；（５）用ＰＨ值１０～１４的碱性水充分洗涤、沉淀，抽干滤饼；（６）在６０～８０℃温度下干燥；（７）将干燥物混悬在２０ ～１００％的乙醇中，回流加热、溶解，除去不溶物；（８）再用酸性溶液调节ＰＨ值１～６．５之间，得到巴马汀盐；酸性水溶液可以是无机酸的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，也可以是有机酸的乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、枸橼酸、酒石酸、重酒石酸、富马酸、 乳酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、山梨酸、谷氨酸、抗坏血酸等；（９）在低温下放置，结晶析出，过滤，除去母液；（１０）以同种酸相同浓度的醇液洗涤结晶数次，抽干；（１１）在５０～９０℃温度下干燥１２小时，可得已纯化的巴马汀盐 ，收得率为４０～６０％；（１２）用ＨＰＬＣ法测定巴马汀的含量大于９９．００％。采用柱层析分离，包括离子树脂柱层析、大孔树脂柱层析、硅胶柱层析、氧化铝柱层析、聚酰胺柱层析分离：（１）黄藤总生物碱适量上大孔树脂层析柱或氧 化铝层析柱，用１０～９６％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩后的浓缩物再上相同层析柱；（２）依次用低极性有机溶剂、混合溶剂、高极性溶剂洗脱，低极性有机溶剂包括石油醚、苯、氯仿、乙醚等，高极性有机溶剂包括甲醇、无水乙醇等有机溶剂，混合溶剂是 低极性溶剂、高极性溶剂按比例混合的溶剂，收集洗脱液，浓缩；（３）浓缩物上与前不同的硅胶层柱析或聚酰胺层柱析，用高极性溶剂进行洗脱，分段收集洗脱液；（４）酸性水溶液调节浓缩液的ＰＨ值在１～６．５之间，酸性水溶液可以是无机酸盐酸 、硫酸、硝酸、磷酸等，也可以是有机酸乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、枸橼酸、酒石酸、重酒石酸、富马酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、山梨酸、谷氨酸、抗坏血酸等；（５）得到与酸性水溶液相应的巴马汀盐，低温静置，析出巴马汀盐的结晶，抽滤或离心 去除母液；（６）ＰＨ值４～６的酸性水溶液洗涤结晶数次，抽干或离心去除洗涤液；（７）在５０～９０℃温度下干燥，得到精制的、以盐的...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郭曙平，
申请(专利权)人：郭曙平，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]