β-咔啉类生物碱衍生物、其制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术提供了一类β-咔啉类生物碱衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备阿尔茨海默、唐氏综合症和帕金森病等神经退行性疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物领域，具体涉及一类β -咔啉类生物碱衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备阿尔茨海默、唐氏综合症 和帕金森病等神经退行性疾病药物中的应用。
技术介绍
Public Library of Science (PLoS) One.杂志上的研究发现，β -咔啉类生物碱有希望开发成可阻止或至少减缓阿尔兹海默症、唐氏综合症和帕金森病引起的进行性虚弱无力效应的治疗药物。这类生物碱之一，一种名为去氢骆驼蓬碱(harmine)的物质可以抑制DYRKlA蛋白活性，DYRKlA蛋白在包括本专利技术的多项研究中被证实与tau蛋白磷酸化有关。tau蛋白磷酸化过程可以断开大脑细胞或神经元间的联系，这种现象已被TGen以往进行的研究证实与阿尔兹海默症有关(Frost D, Meechoovet B, Wang T, et al.PLoS ONE,2011,6(5): el9264.)。在这项研究中，实验室检测显示去氢骆驼蓬碱和一些其它β -咔啉类生物碱可以“有效的”减低三种形式的磷酸化tau蛋白的表达水平，抑制DYRKlA在与tau病理相关的多个位点对tau蛋白磷酸化的调节能力(Liu F7Liang Z, Wegiel J, et al.FASEB J，2008，22(9): 3224-33)。Tau蛋白在神经元微管桥形成中起着重要的作用。这些微管桥可以使神经元突触像电脑线路板一样连接起来，使大脑细胞之间建立起相互联系。TGen神经变性研究中心主任Travis Dunckley博士说:“ β -咔啉类生物碱对DYRKlA的药理抑制作用为改变阿尔兹海默症有关Tau蛋白病理行为的发生和进展提供了一种药物治疗的希望。”这些生物碱具有抗氧化作用，已被证明可以保护大脑细胞抵御神经递质过度刺激的影响。在这篇报道中也提到“这些生物碱是一些植物中含有的天然成分，可以影响多个中枢神经系统药物靶点”。提高DYRKlA蛋白选择性抑制活性，降低Tau靶点小分子抑制剂的毒副作用，同时改善其治疗效果是一项具有科学意义和潜在治疗价值的应用基础研究，以DYRKlA蛋白为靶标的药物设计也已成为研发治疗阿尔茨海默、唐氏综合症和帕金森病相关药物的最新重要生长点，国外多个国家级研究小组正在为此进行过不懈的努力，虽然也取得了一定成效，但迄今尚无突破性的进展。
技术实现思路
本专利技术首次公开了一类具有DYRKlA蛋白抑制活性的β -咔啉类生物碱衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。目前尚未见对此类化合物的任何报道。药理实验结果表明，本专利技术的β -咔啉类生物碱衍生物具有更优良的抑制Tau蛋白磷酸化作用，因此，该类化合物可能适用于治疗临床上阿尔茨海默、唐氏综合症和帕金森病等神经退行性疾病。本专利技术公开的新化合物是通式1、II和III所示的β -咔啉类生物碱衍生物及其药学上可接受的盐:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种β?咔啉类生物碱衍生物化合物或其药学上可接受的盐，具有下述通式Ⅰ的结构：通式Ⅰ中：m=1~6；R代表H、?CH3(CH2)n，其中n=0?5、Ph、3?OHPh、4?OHPh、3,4?OHPh、3,5?OHPh、3,4,5?OHPh、3?OMePh、4?OMePh、3,4?OMePh、3,5?OMePh、3,4,5?OMePh、、、或；R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3、CN；R2代表?X(CH2)pY，其中?X=O、NH或CH2，p=0~8，Y=H、OH、NH2、CN、COOH、COOMe、?Cl、?F、OCH3、OCH2CH3、NHCH3或NHCH2CH3；或者R2代表Ph、3?OHPh、4?OHPh、3,4?OHPh、3,5?OHPh、3,4,5?OHPh、3?OMePh、4?OMePh、3,4?OMePh、3,5?OMePh、3,4,5?OMePh、、、、、或者，其中R3=H、OH或者OCH3，R4=H、OH或者OCH3；?或者，R2CO代表L?或D?型丙氨酸、L?或D?型苯丙氨酸、L?或D?型甲硫氨酸、L?或D?型亮氨酸、L?或D?型异亮氨酸、L?或D?型赖氨酸、L?或D?型脯氨酸、L?或D?型谷氨酰胺或者L?或D?型天冬酰胺。187843dest_path_image002.jpg,798208dest_path_image003.jpg,193417dest_path_image004.jpg,70106dest_path_image005.jpg,892568dest_path_image002.jpg,34968dest_path_image003.jpg,233868dest_path_image004.jpg,715796dest_path_image005.jpg,709160dest_path_image006.jpg,525806dest_path_image007.jpg...

【技术特征摘要】
1.一种β-咔啉类生物碱衍生物化合物或其药学上可接受的盐，具有下述通式I的结构:2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式I的结构中的m、R、R1和R2CO选自如下组合:3.—种β -咔啉类生物碱衍生物化合物或其药学上可接受的盐，具有下述通式II的结构:4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式II的结构中的R、R1、NHR2CO和XR3选自如下组合: R=，R1= H, NHR2CO = NHCH2CH2CO ，XR3=5.一种β_咔啉类生物碱衍生物化合物或者其药学上可接受的盐，具有下述通式III的结构:6.如权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式III的结构中的^^匕和父选自如下组合:m=2、n=l、R= CH2CHpR1= H、X= NH;或者 m=2、n=2、R= CH3^R1= OCH3、X= NCH3。7.权利要求1-2所述的β-咔啉类生物碱衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)将(S)-2-氨基-3-(6-1^-1!!-吲哚-3-)丙酸与RCHO室温搅拌2小时，甲醇中加热回流反应3小时，用盐酸中和到pH为5，得到1-R基-3-羧基-7-R1基-1，2，3，4-四氢β -昨琳； (2)将1-R基-3-羧基-7-R1基-1，2，3，4-四氢β-咔啉溶于甲醇中，在冰水浴下缓慢滴加氯化亚砜，回流反应4小时，反应得到1-R基-7-R1基-1，2，3，4-四氢β -咔啉-3-甲酸甲酯； (3)1-R基-7-R1基-1，2，3，4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯在硫磺下氧化回流反应6个小时，得到1-R基-7-R1基-β-咔啉-3-甲酸甲酯； (4)1-R基-7-R1基-β -咔啉-3-甲酸甲酯与四氢呋喃的混合溶液中加入Boc酸酐，室温反应12h，浓缩，调pH至2，用乙酸乙酯提取3次，有机层干燥、浓缩得到1-R基-7-R1基-9-Boc- β -咔啉-3-甲酸甲酯； (5)1-R基-7-R1基-9-Boc-β -咔啉-3-甲酸甲酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨宇民，凌勇，郭益冰，刘飞，赵亚红，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：