一种7A-双稠吡咯啶-乙腈的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种7A-双稠吡咯啶-乙腈的制备方法，其以为γ-丁内酯原料，经亲和取代反应、酸解环合反应和亲和加成脱羧反应制得7A-双稠吡咯啶-乙腈，其特点在于将过渡中间体CMP-1分离提纯，取代1，7-二氯-4-庚酮提供母核构建的碳链，纯化简单，收率高，中间体稳定易保存转移。以无机铵盐醋酸铵为氨源，取代传统工艺大规模使用的氨气，在较温和的条件下制得高纯度(GC＞99％)的产品。避免了传统工艺能耗大(低温冷冻反应)、耗时长、产品品质低(需精馏，产品纯度在98-99％之间)等缺点。生产过程中各步原料均价廉易得，不使用有毒害的有机溶剂，后处理简便，生产过程中“三废”少，绿色环保。

【技术实现步骤摘要】
一种7A-双稠吡咯啶-乙腈的制备方法
本专利技术属于有机合成领域，特别涉及一种合成高纯度7A-双稠吡咯啶-乙腈的新方法。
技术介绍
7A-双稠吡咯啶-乙腈(CAS：78449-75-9)，又名CMP-3，是抗心律不齐新药吡西卡尼(pilsicainide)的关键中间体。吡西卡尼是日本第一制药株式会社的主要拳头产品，是一个新的Ic类抗心律失常药物，可用于房性心律失常和室性心律失常的治疗。吡西卡尼为钠通道阻断剂，可阻断动作电位期外刺激传导，使不应期延长，抑制不应期内的去极化，从根本上抑制折返与触发的作用。国内目前有吡西卡尼新适应症的临床申报，处于临床研究阶段。7A-双稠吡咯啶-乙腈本身具有较多活性位，可衍生多个下游产品，广泛应用于抗肿瘤、抗心血管疾病药物的合成过程中，是一个市场前景极佳的高端药物中间体。目前只有日本有相关的专利报道，Sanwa公司专利报道(SANWAKAGAKUKENKYUSHOCO.，LTD.Patent：EP558321A1，1993；)使用1，7-二氯-4-庚酮与2-氨基-2-甲基丙腈在饱和氨溶液中反应，第二步收率达78.1％。2-氨基-2-甲基丙腈由丙酮和剧毒品氰化钠反应制得，安全性大大降低。其该路线同样面临1，7-二氯-4-庚酮纯化较难的问题。其采用的反应路线如下：Suzuki团队(Suzuki，Tomoo；Usui，Toshinao；ChemicalandPharmaceuticalBulletin，1998，vol.46，#8p.1265-1273)，Miyano团队(Miyano；Yamashita；Sumoto；etal.JournalofHeterocyclicChemistry，1987，vol.24，#1p.271-274)采用相同的反应路线和方法，以γ-丁内酯为起始原料，先制备1，7-二氯-4-庚酮，然后在正己烷-水的两相体系中通入氨气，低温下反应得到CMP-3，第二步收率57％左右。目前文献报道中该方法被较为普遍采用，起始原料便宜易得，但中间体1，7-二氯-4-庚酮较不稳定，纯化较困难。而市售1，7-二氯-4-庚酮价格昂贵，使得该路线产业化前景较差。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种生产7A-双稠吡咯啶-乙腈的制备方法以降低成本，提高生产安全性，提高产品纯度和收率，实现工业化操作。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：本专利技术在对其进行研究时分离出了中间体[2，3′]-连四氢呋喃烯-2′-酮，又名CMP-1来规避1，7-二氯-4-庚酮纯化难的问题。CMP-1性状为白色固体，中性条件下稳定，酸性条件下易酸解，其在盐酸中酸解既得1，7-二氯-4-庚酮。在一定条件下，CMP-1较好分离和纯化，本专利对CMP-1的制备工艺进行优化，纯品收率达83％。利用其酸性条件下酸解产生的活性中间体，本专利技术用CMP-1在醋酸中与醋酸铵作用，制得中间体1，2，3，5，6，7-六氢吡咯里嗪甲酸盐，又名CMP-2。取代了传统工艺中以饱和氨水体系，大规模通入氨气进行反应的条件，大大缩短了生产时间，降低了生产成本。CMP-2的游离态为路线一制备CMP-3中的实际中间体，活性较高，不稳定，文献中一般不进行分离。而本专利的路线中，它以醋酸盐的形式存在，稳定性大大提高，方便于纯化与分离，通过条件优化，纯品收率为81％。文献Miyano，Seiji；Yamashita，Osamu；Fujii，Shinichiro；Somehara，Takao；Sumoto，KunihiroHeterocycles，1981，vol.16，#5p.755-758有报道用CMP-2的游离态与氰基乙酸作用制备CMP-3，但收率仅65％。本专利直接使用CMP-2与氰乙酸钠作用，回流条件下直接得到CMP-3的游离态与醋酸盐的混合物，然后调碱游离得CMP-3，单步收率达93％。所述生产方法包括如下步骤：(1)、亲和取代反应：使γ-丁内酯在甲醇/甲醇钠体系中，发生亲和取代反应生成CMP-1，加入重结晶溶剂进行反复结晶提纯。其中，所述重结晶溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、乙醚、正己烷、甲醇中的一种或多种的组合，所述亲和反应的反应温度为45℃～120℃；(2)、酸解环合反应：使步骤(1)所得CMP-1在醋酸/醋酸胺和溶剂的体系中下发生先酸解成1，7-二氯-4-庚酮，后进行环合反应生成CMP-2，结晶纯化。其中，溶剂为乙醇、乙酸乙酯、甲苯及四氢呋喃中的一种或多种的组合，结晶溶剂为二氧六环、二氯甲烷、甲苯及异丙醇中的一种或多种的组合，反应在温度0℃～120℃下进行；(3)、亲和加成脱羧反应：使步骤(2)所得CMP-2反应溶剂体系中下发生加成脱羧反应，避免直接使用游离态进行反应，以更稳定的盐生成所述7A-双稠吡咯啶-乙腈，其中，所述溶剂为二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇及二氯甲烷中的一种或多种的组合。以下是根据本专利技术所优选的7A-双稠吡咯啶-乙腈的合成路线。步骤(1)中，由CMP-1取代1，7-二氯-4-庚酮提供母核构建的碳链，纯化简单，收率高，中间体稳定易保存转移。步骤(2)中，由醋酸铵提供铵源，避免危化品氨气的使用以及冷冻条件，降低原料成本同时减少能耗，绿色环保。步骤(3)中，在得到CMP-2之后，改进文献中游离后再进行下一步反应的方法，用更稳定的盐与氰乙酸的钠盐直接反应，方便操作并大大提升收率。由于以上技术方案的实施，本专利技术与现有技术相比具有如下优点：1.由CMP-1取代1，7-二氯-4-庚酮提供母核构建的碳链，纯化简单，收率高，中间体稳定易保存转移2.由醋酸铵提供铵源，避免危化品氨气的使用以及冷冻条件，降低原料成本同时减少能耗，绿色环保3.在得到CMP-2之后，改进文献中游离后再进行下一步反应的方法，用更稳定的盐与氰乙酸的钠盐直接反应，方便操作并大大提升收率。附图说明图1为实施例1所得产品的气相色谱图；图2为实施例1所得产品气相色谱图的分析表；图3为实施例2所得产品的气相色谱图；图4为实施例2所得产品气相色谱图的分析表；图5为实施例3所得产品的气相色谱图；图6为实施例3所得产品气相色谱图的分析表；图7为所有实施例所得产品混合的核磁图谱。具体实施方式下面结合具体的实施例对本专利技术方法的各个步骤进行详细说明如下，但本专利技术不限于以下实施例。实施例1：第一步：往2000L反应釜中抽400kgγ-丁内酯及320kg无水甲醇，搅拌，开启冷却至25℃以下，然后抽入420kg30％甲醇钠溶液(28％-30％)，控温35℃以下。加完后水浴加热至65℃，保温4h。开始减压浓缩蒸馏回收溶剂(大部分溶剂在内温低于45-55℃回收，长时间保持在60℃可能会影响收率)。溶剂尽量浓缩尽(真空-0.092以上，至无明显溶剂滴出)。加入乙醇300Kg溶解，搅拌后压滤得粗品约235kg，GC纯度80％左右。第二步：往5000L反应釜中，加入400kg甲酸，110kg甲酸铵，冷却至0-5℃，加入450kgCMP-1。加完后加热回流反应48小时，反应完毕。控外温水浴温度70-80℃浓缩回收溶剂，溶剂回收完毕后冷至25℃，加入二氯甲烷2000kg，搅拌4小时。抽滤，滤液浓缩得CMP-2粗品。500kg异丙醇结晶，过滤，干燥得CMP-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种7A‑双稠吡咯啶‑乙腈的制备方法，以γ‑丁内酯为原料，其特征在于，所述生产方法包括如下步骤：(1)、亲和取代反应：使γ‑丁内酯在甲醇体系中，发生亲和取代反应生成CMP‑1，加入重结晶溶剂进行反复结晶提纯；其中，所述重结晶溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、乙醚、正己烷、甲醇中的一种或多种的组合；上述亲和反应的反应温度为45℃～120℃；(2)、酸解环合反应：使步骤(1)所得CMP‑1在醋酸溶剂的体系下发生先酸解成1，7‑二氯‑4‑庚酮，后进行环合反应生成CMP‑2，结晶纯化；其中，溶剂为乙醇、乙酸乙酯、甲苯及四氢呋喃中的一种或多种的组合；结晶溶剂为二氧六环、二氯甲烷、甲苯及异丙醇中的一种或多种的组合；上述反应在温度0℃～120℃下进行；(3)、亲和加成脱羧反应：使步骤(2)所得CMP‑2反应溶剂体系中下发生加成脱羧反应，避免直接使用游离态进行反应，以更稳定的盐生成所述7A‑双稠吡咯啶‑乙腈；其中，所述溶剂为二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇及二氯甲烷中的一种或多种的组合；上述的合成路线为：

【技术特征摘要】
1.一种7A-双稠吡咯啶-乙腈的制备方法，以γ-丁内酯为原料，其特征在于，所述生产方法包括如下步骤：(1)、亲核取代反应：使γ-丁内酯在甲醇和甲醇钠体系中，发生亲核取代反应生成CMP-1，加入重结晶溶剂进行反复结晶提纯；其中，所述重结晶溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、乙醚、正己烷、甲醇中的一种或多种的组合；上述亲核反应的反应温度为45℃～120℃；(2)、酸解环合反应：使步骤(1)所得CMP-1在醋酸溶剂和醋酸铵溶剂的体系下发生先酸解成1，7-二氯-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆超，曾鹏程，孙明，顾晓春，
申请(专利权)人：苏州卡耐博生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32