本发明专利技术涉及一种医药中间体下式(IV)所示吡咯并吡啶类化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，在氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、下式(III)化合物、催化剂、含氮配体、促进剂和碱，升温至60-80℃下并保温搅拌反应8-12小时，反应结束后经后处理，从而得到所述(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过多种技术特征的协同作用，例如催化剂、配体、促进剂、碱和有机溶剂等的综合作用，从而可以高产率得到目的产物，为医药中间体合成领域提供了廉价原料，在工业化生产中具有极大的优势和生产潜力。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及稠合杂环化合物的合成方法，更具体地涉及一种可用作医药中间体的 吡咯并吡啶类化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
技术介绍
在有机化学尤其是药物化学领域中，含氮杂环是一种用于构建生物活性分子的母 核结构，也是药物分子进行化学修饰或改造的常用结构，许多氮杂环化合物均表现出优异 的药理活性。因此，研究含氮杂环化合物新型催化合成工艺对药物合成领域来说是十分迫 切和必要的。 在含氮杂环化合物中，稠合含氮杂环同样具有广泛的药物活性和应用前景，近些 年来，现有技术中已经发展了多种用于构建稠合含氮杂环类化合物的方法，例如： Daniel K. Whelligan等（"Two-Step Synthesis of Aza-and Diazaindoles from ChloroaminoN-heterocycles Using Ethoxyvinylborolane'，，J. Org. Chem.，2010, 75, 11-15)报道了一种由氯代氨基氮杂环化合物为起始原料来制备稠合含氮 杂环类化合物的反应方法，其反应式如下： Sheryl D. Debenham等（"A convenient one-pot synthesis of 4_，6_，and 7-azaindoles from aminopyridines'，，Tetrahedron Letters, 2005, 46, 2283-2285)报道 了一种采用一锅法、由氨基吡啶类物质合成稠合含氮杂环类物质的方法，其反应式如下： 如上所述，现有技术中已经公开了合成稠合杂环化合物的多种方法，但这些方法 中的底物适用范围仍然有待进一步开拓，反应的收率也需要进一步改善。 有鉴于此，本专利技术提出了一种可用作医药中间体的吡咯并吡啶类化合物的合成方 法，该方法通过对反应体系中多个技术特征的筛选和组合使用，达到了促进反应最大程度 进行的目的，且反应路线新颖，拓展了新型反应底物类型，具有极大的工业应用潜力。
技术实现思路
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本专利技术人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本专利技术。 具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及一种医药中间体下式（IV)所示吡咯并 吡啶类化合物的合成方法， 所述方法包括：室温下，在氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式（I)化合物、 下式（II)化合物、下式（III)化合物、催化剂、含氮配体、促进剂和碱，升温至60-80°C下并 保温搅拌反应8-12小时，反应结束后经后处理，从而得到所述（III)化合物， 其中，&、R2各自独立地选H、C烷基、C^(^烷氧基或卤素； X为卤素。 在本专利技术的所述合成方法中，所述烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。 在本专利技术的所述合成方法中，所述烷氧基的含义是指具有上述含义的所述 烷基与氧原子相连后得到的基团。 在本专利技术的所述合成方法中，所述卤素例如可为F、Cl、Br或I。 在本专利技术的所述合成方法中，所述催化剂为、 Rh(COD) 2BF4 (二（1，5_环辛二烯）四氟硼酸铑）或Rh(NBD) 2BF4 (双（降冰片二烯）四氟硼 酸铑）中的任意一种，最优选为Rh(COD) 2BF4。 在本专利技术的所述合成方法中，所述含氮配体为下式L1-L4中的任意一种， 最优选为L1。 在本专利技术的所述合成方法中，所述促进剂为二乙基二硫代氨基甲酸镉。 在本专利技术的所述合成方法中，所述碱为Na0H、K0H、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钠、叔丁醇 钾、乙酸钠、乙酸钾或碳酸氢钠中的任意一种，最优选为乙酸钾。 在本专利技术的所述合成方法中，所述有机溶剂为苯、甲苯、乙醇、乙腈、1，4-二氧六 环、甘醇二甲醚、氯苯、聚乙二醇200 (PEG-200)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选 为PEG-200与乙腈的混合物，其中PEG-200与乙腈的体积比为1:3。 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。 在本专利技术的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物以及所述式（I) 化合物与式（III)化合物的摩尔比均为1:1. 4-2,例如可为1:1. 4、1:1. 6、1:1. 8或1:2。 在本专利技术的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 08,例如可为 1:0. 04、1:0. 06 或 1:0. 08。 在本专利技术的所述合成方法中，所述式⑴化合物与含氮配体的摩尔比为 1:0. 1-0. 15,例如可为 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。 在本专利技术的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2， 例如可为 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。 在本专利技术的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3,例如可为 1:2、1:2. 5 或 1:3〇 在本专利技术的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：将反应体系自然冷 却至室温，然后调节反应体系的pH值为中性，用饱和食盐水充分洗涤，再加入二氯甲烷充 分振荡萃取2-4次，分离并合并有机相，减压浓缩，残留物上硅胶柱分离色谱，以体积比为 1:1:3的氯仿、石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到所述式（IV)化合物。 如上所述，本专利技术提供了一种可用作医药中间体的吡咯并吡啶类化合物的合成方 法，所述方法通过多种技术特征的协同作用，例如催化剂、配体、促进剂、碱和有机溶剂等的 综合作用，从而可以高产率得到目的产物，为医药中间体合成领域提供了廉价原料，在工业 化生产中具有极大的优势和生产潜力。【具体实施方式】 下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本专利技术的保护范围局限于此。 实施例1 室温下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂（体积比为1:3的PEG-200与乙腈的混合 物）中依次加入lOOmmol上式⑴化合物、140mmol上式（II)化合物、200mmol上式（III) 化合物、4mmol催化剂Rh(C0D)2BF4、10mmol含氮配体Ll、10mmol促进剂二乙基二硫代氨基 甲酸镉和200mmol碱乙酸钾，然后升温至60°C并在该温度下搅拌反应12小时； 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节反应体系的pH值为中性，用 饱和食盐水充分洗涤，再加入二氯甲烷充分振荡萃取2-4次，分离并合并有机相，减压浓 缩，残留物上硅胶柱分离色谱，以体积比为1:1:3的氯仿、石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱 液，从而得到所述式（IV)化合物，产率为97. 2%。 虫NMR(CDC13, 400MHz) :S8. 21 (dd，J= 4. 7, 1. 6Hz，1H)，7. 86 (dd，J= 7. 8, 1. 6Hz ,1H),7. 25-7. 11 (m, 7H),7.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式(IV)所示吡咯并吡啶类化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，在氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、下式(III)化合物、催化剂、含氮配体、促进剂和碱，升温至60‑80℃下并保温搅拌反应8‑12小时，反应结束后经后处理，从而得到所述(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；X为卤素。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张妍，
申请(专利权)人：张妍，
类型：发明
国别省市：上海;31
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