一种叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷[3,5]壬烷-7-羧酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷[3,5]壬烷-7-羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术共分两步：首先化合物1与化合物2在锌粉和氯化铵的作用下生成化合物3，接着与单质碘和碳酸氢钠，在乙腈中反应得到化合物4，反应式如下：本发明专利技术获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷壬烷-7-羧酸酯（CAS: 1160246-84-3)的合成方法。
技术介绍
叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷壬烷-7-羧酸酯及相关的衍生物在药 物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷壬烷-7-羧酸酯的合成很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此， 需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔 丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷壬烷-7-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有 适合工业化合成方法的技术问题。 本专利技术的技术方案:一种叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷壬烷-7-羧 酸酯的制备方法，包括以下步骤，本专利技术分两步，首先化合物1与化合物2在锌粉和氯化铵的 作用下，在溶剂四氢呋喃中生成化合物3,接着与单质碘和碳酸氢钠，在乙腈中反应得到化 合物4 G命尤加下.第一步反应温度为15-40°C，反应时间2-5小时;第二步反应温度15-40°C，搅拌反应15-20小时。本专利技术的有益效果:本专利技术提供了一种合成叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺 烷壬烷-7-羧酸酯的方法，该方法路线短，收率可高达69.1%，反应易于放大，操作方 便，具有工业化应用前景。【具体实施方式】 本专利技术反应式如下：实施例l:a、将化合物1(50g，0.25mol)和锌粉(49.2g，0.75mol)混悬于四氢呋喃 和氯化铵水溶液(2/3，500mL)的混合溶液中。控制温度在-10-10°C，向此反应溶液中滴加 化合物2(109.38，0.90 111〇1)。反应缓慢升温到15-40°(3，继续反应2-5小时。1^(：(石油醚/ 乙酸乙酯体积比=2/1)显示反应结束。反应液用乙酸乙酯（100mLX3)。合并有机相，用 硫酸钠干燥，过滤后经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯体积 比=30/1到10/1)纯化得到无色油状化合物3(60g)，收率99.9%。 5(CDC13)= 5.827-5.740, 1H), 5.151-5.067 (m, 2H), 3.776-3.739 (m, 2H), 3.137- 3.061 (m, 2H), 2.176-2.157 (d,J= 7.6, 2H), 1.593-1.485 (m, 4H), 1.4 (s, 9H)〇 b、将化合物2(8g, 33mmol)和碳酸氢钠（8.35g, 99mmol)混悬在乙腈（150 mL)中，控制反应温度在-10-10°C，分批次加入碘单质（16.8g, 66mmol)。反应溶液缓慢升 至15-40°C继续搅拌15-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。控制 温度在-l〇_l〇°C，将反应液倒入饱和硫代硫酸钠溶液中，继续搅拌30分钟，用乙酸乙酯（100 mLX3)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤后经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅 胶柱（石油醚/乙酸乙酯体积比=40/1到10/1)纯化得到白色固体化合物3(8.5g)，收率 69.8%〇 5(CDC13)= 4.700-4.632 (m, 1H), 3.463-3.391 (m, 5H), 3.610-3.261 (t,J=8.8, 1H), 2.498-2.451 (m, 1H), 2.076-2.048 (t,J= 5.6, 1H), 1.810-1.731 (m, 4H), 1.456 (s, 9H)〇 实施例2:a、将化合物1(500g, 2.5mol)和锌粉(492g, 7.5mol)混悬于四氢呋 喃和氯化铵水溶液(2/3，5L)的混合溶液中。控制温度在-10-10°C，向此反应溶液中滴加 化合物2(1.1kg，9.0mol)。反应缓慢升温到15-40°C，继续反应2-5小时。TLC(石油醚/乙 酸乙酯体积比=2/1)显示反应结束。反应液用乙酸乙酯（1LX3)。合并有机相，用硫酸钠 干燥，过滤后经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱（石油醚/乙酸乙酯体积比= 30/1到10/1)纯化得到无色油状化合物3(600g)，收率99.9%。 5(CDC13)= 5.827-5.740, 1H), 5.151-5.067 (m, 2H), 3.776-3.739 (m, 2H), 3.137- 3.061 (m, 2H), 2.176-2.157 (d,J= 7.6, 2H), 1.593-1.485 (m, 4H), 1.4 (s, 9H)〇b、将化合物2(80g, 0.33mol)和碳酸氢钠(83.5g, 0.99mol)混悬在乙腈（1.5L)中，控制反应温度在-10_10°C，分批次加入碘单质（168g，0.66mol)。反应溶液缓慢升 至15-40°C继续搅拌15-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。控制 温度在-l〇_l〇°C，将反应液倒入饱和硫代硫酸钠溶液中，继续搅拌30分钟，用乙酸乙酯（1L X3)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤后经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶 柱（石油醚/乙酸乙酯体积比=40/1到10/1)纯化得到白色固体化合物3(85g)，收率 69.8%〇 5(CDC13)= 4.700-4.632 (m, 1H), 3.463-3.391 (m, 5H), 3.610-3.261 (t,J =8.8, 1H), 2.498-2.451 (m, 1H), 2.076-2.048 (t,J= 5.6, 1H), 1.810-1.731 (m, 4H), 1.456 (s, 9H)〇【主权项】1. ，其特 征是包括以下步骤:第一步，化合物1与化合物2在锌粉和氯化铵的作用下，在溶剂四氢呋喃 中生成化合物3,接着化合物3与单质碘和碳酸氢钠，在乙腈中反应得到化合物4,反应式如 下：2. 根据权利要求1所述的一种叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷壬烷-7-羧 酸酯的制备方法，其特征是第一步反应温度为15_40°C，反应时间2-5小时。3. 根据权利要求1所述的一种叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷壬烷-7-羧 酸酯的制备方法，其特征是第二步反应温度15_40°C，搅拌反应15-20小时。【专利摘要】本专利技术涉及，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术共分两步：首先化合物<b>1</b>与化合物<b>2</b>在锌粉和氯化铵的作用下生成化合物<b>3</b>，接着与单质碘和碳酸氢钠，在乙腈中反应得到化合物<b>4</b>，反应式如下：本专利技术获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。【IPC分类】C07D491/107【公开号】CN105440046【申请号】CN201511006884【专利技术人】于凌波, 史桂滨, 李甜甜, 孙宝龙, 金星, 崔梦佳, 刘冬, 吕秀芝, 吴明坤, 庞洲, 宋艾芳, 徐博, 任文武, 马汝建, 尚慕宏 【本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种叔丁基 2‑碘甲基‑1‑氧杂‑7‑氮杂螺烷[3,5]壬烷‑7‑羧酸酯的制备方法，其特征是包括以下步骤：第一步，化合物1与化合物2在锌粉和氯化铵的作用下，在溶剂四氢呋喃中生成化合物3，接着化合物3与单质碘和碳酸氢钠，在乙腈中反应得到化合物4，反应式如下：。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：于凌波，史桂滨，李甜甜，孙宝龙，金星，崔梦佳，刘冬，吕秀芝，吴明坤，庞洲，宋艾芳，徐博，任文武，马汝建，尚慕宏，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，天津药明康德新药开发有限公司，武汉药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31