本发明专利技术涉及一种制备手性螺环异特窗酸衍生物的方法。具体方法是由廉价易得的靛红衍生物和α-酮酸酯为原料，以金鸡钠碱衍生物为催化剂，二氯甲烷为溶剂的条件下，发生多步串联反应而得到几乎光学纯的手性螺环异特窗酸衍生物。反应原料廉价易得，且催化反应操作简便，只需在低温下将原料、催化剂溶解在优化好的有机溶剂中即可，不需要搅拌和TLC监测反应。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及合成基于3, 3'-0xindole的手性螺环异特窗酸衍生物的方法。具体方 法是由廉价易得的誰红衍生物和α _酮酸酯为原料，以Quinine衍生物（Q-9-PHN-6' -OH) 为催化剂，二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷为溶剂，在低温下发生多步串联反应来获得手性螺 环异特窗酸衍生物。
技术介绍
异特窗酸结构广泛的存在于许多天然的以及具有生物活性的非天然化合物中， 在这类化合物中，含有手性季碳中心的螺环异特窗表现出非常优异的生物活性。如氯丝 菌素（Chlorothricin)能够有效的抑制革兰氏菌，以及可以作为非竞争性的丙酮酸羧化 酶（Pyruvate carboxylase)抑制剂；Pityriarubins B/C分离自亲脂性的酵母糠批马 拉色菌（Malassezia Furfur)培养液中，能够高选择性的抑制人类粒性白血球（Human Granulocytes)的氧化粹发（Oxidative burst) 由于异特窗酸衍生物潜在的生物活性，这类化合物在过去十多年来，一直是人们 研究的热点，虽然到目前为止取得了很大的进展，但是在已经公开的文献中人们研究的比 较多的是简单的异特窗酸衍生物（非螺环、非季碳手性中心）的不对称合成（文献I : (a) Dambruoso,P. ；Massi,A. ；Dondoni, A. Org. Lett. ,2005, 7,4657 ； (b)Lee,D. ；Newman,S. G.； Taylor, M. S. Org. Lett. ,2009,11,5486 ；(c) Vincent, J. M. ；Margottin, C. ；Berlande, M.； Cavagnat,D. ；Buffeteau,T. ；Landais,Y.Chem. Commun. ,2007,4782 ； (d)Zhang,B. ；Jiang, Z. ；Zhou, X. ；Lu, S. ；Li, J. ；Liu, Y. ；Li, C. Angew. Chem. , Int. Edit. 2012, 51，13159 ; (e)Chen，H.S. ;Ma，X.P. ;Li，Z.M. ;Wang，Q.R. ;Tao, F.G.Arkivoc2009,87.)但是，对于 螺环异特窗酸类衍生物来说，目前只有一篇非手性合成的文献报道（文献2 :Gein，V. L.; Levandovskaya, E. B. ;Vichegjanina, V. Ν· Chem. Heterocycl. Compounds2010,46,931.),据 我们所知，手性催化合成光学纯的这类螺环异特窗酸衍生物至今尚未有文献报道。 此外，由于螺环异特窗酸衍生物3含有3, 3'-Oxindole骨架的结构，根据oxindole 化学（文献 3 :(a)Dalpozzo，R. ;Bartoli，G. ;Bencivenni，G.Chem.Soc.Rev.2012,41， 7247 ；(b) Singh, G. S. ；Desta, Z. Y. Chem. Rev. 2012,112,6104 ； (c) Hong, L. ；ffang, R. Adv. Synth.Catal.2013,355，1023)以及组合药物化学的原理（文献 4:Gemma，S. ;Campiani， G. ；Butini, S. ；Joshi, B. P. ；Kukreja, G. ；Coccone, S. S. ；Bernetti, M. ；Persico, M.； Nacci, V. ；Fiorini, I. ；Novellino, E. ；Taramelli, D. ；Basilico, N. ；Parapini, S.； Yardley,V. ;Croft,S. ；KelIer-Maerki, S. ；Rottmann, M. ；Brun, R. ；Coletta, M. ；Marini, S. ;Guiso，G. ;Caccia，S.;卩已1:1:〇1'1188〇，（1]\]\16(1.〇16111.2009,52,502.)，其可能是药物筛选 中一个非常潜在的具有生物活性的药效团。 本专利首次介绍了以a -酮酸酯作为亲核试剂，靛红衍生物作为亲电试剂，在金 鸡钠碱衍生物（Q-9-PHN-6' -OH)催化的条件下以非常优秀的收率和对映体选择性获得螺 环异特窗酸衍生物3。该方法原料廉价易得，操作简便。
技术实现思路
本专利技术涉及一种制备手性光学纯螺环异特窗酸衍生物的方法。 本专利技术有以下优点： 1.反应原料廉价易得； 2.不对称催化合成手性螺环异特窗酸衍生物3,操作简单，收率和对映体选择性 都十分优秀； 3.产物3具有潜在的药物活性筛选价值。【附图说明】 图1是化合物3a'的1H NMR表征数据； 图2是化合物3a'的13C NMR表征数据； 图3是化合物3a'的HRMS表征数据； 图4是化合物3a的HPLC表征数据（分别为消旋体HPLC图及催化的手性产物HPLC 图，因为TBS硅醚衍生化并不影响ee值，所以所测的数据等效于3a'的ee值）； 图5是单晶数据3k'的单晶结构图。【具体实施方式】 (1)参照文献，经一步高收率的合成N-三苯甲基保护的靛红衍生物（文献5: Shintani, R. ；Takatsu, K. ；Hayashi, T. Chem. Commun.，2010,46,6822)(式 2,反应方程式 1); (2)参考文献，经一步高收率的合成α -酮酸正丙酯（文献6 :Raimondi，W.; 反应方程式 Basle, 0. ；Constantieux,T. ；Bonne,D. ；Rodriguez, J.Adv. Synth. Catal. 2012,354,563.) (式2,反应方程式2) 反应方程式 (2)由上述原料，不对称催化合成螺环异特窗酸衍生物3 (式3) 反应方程式见图式3,在含有催化剂（IOmol % )的二氯甲烷（0.5mL)中加入 0.1 mmol靛红衍生物1，完全溶解后，在零下5到10度的冷浴中冷却15分钟，然后再加入 相应的α-酮酸酯（〇.2mmol)，稍微摇震后，在同样的温度下静止反应48-72小时直到反应 体系变成浅红色或者无色体系，二氯甲烷稀释后，直接进行柱层析（乙酸乙酯：石油醚= 1 : 3)得到相应的手性异特窗酸衍生物3,测试ee值。 根据已知文献报道，异特窗酸类化合物因为含有自由的酸性羟基而容易吸附在硅 胶上而导致这类化合物的分离收率的重现性不好（文献7 :(a)Juhl，K. ;Gathergood，N.; Jorgensen, K. A. Chem Commun2000,2211 ；(b)Gathergood, N. ；Juhl, K. ；Poulsen, T. B.； Thordrup，K. ; Jorgensen, K. A. Org. Biomol. Chem.，2004, 2,1077.)因此，并列进行 TBS 保护 的实验，以获得较高的分离收率（式4): 第一步反应完成后，用体系用2mL DCM稀释，羟基进行TBS保护，直接加入咪唑： 0. 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种手性螺环异特窗酸衍生物，其特征在于：手性螺环异特窗酸衍生物的结构如式3所示：其中R3＝Me、Et或Bn中的一种取代基；R1＝X＝OCF3、F、Cl、Br、I、Me或MeO中的一种取代基；其中的可为自由的羟基或者TBS保护的形式
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李灿，刘龑，郭文岗，张博宇，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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