一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种对应対映选择性合成他卡西醇的方法，本发明专利技术涉及牛皮癣药物他卡西醇的化学合成领域，具体的说是涉及対映选择性合成他卡西醇的制备方法。本发明专利技术的目的在于寻找一种操作简单、纯化方便、产率高的他卡西醇的合成方法，本发明专利技术首先在手性噁唑硼烷，硼烷络合物体系催化下，对潜手性酮化合物1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅氧基)-20(R)-(3'-异丙基-3'-氧代)烯基-9，10-半孕甾-5，7(E)，10(19)-三烯不对称催化还原，然后光催化双键异构化，脱除叔丁基二甲基硅基保护基团得到他卡西醇。本发明专利技术方法经济、操作简便、产物光学纯度和化学纯度较高，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于维生素D3活性代谢产物类似物他卡西醇的合成领域，具体涉及一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法。
技术介绍
他卡西醇(Tacalcitol,4)，是维生素D3活性代谢产物的类似物，化学名为(+)-(5Z,7E,24R)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1α,3β,24-三醇，化学式C27H44O3，CAS登录号57333-96-7；是一种治疗银屑病(牛皮癣)的药物。于1993年由日本的帝人制药株式会社(Teijin)生物医药研究院推出上市，商品名为萌尔夫。由于他卡西醇药效好且可以用于面部感染的银屑病的治疗，因此成为治疗银屑病(牛皮癣)的主要外敷药物。文献1(MorisakiM,KoizumiN,IkekawaN,etal.SynthesisofactiveformsofvitaminD.PartIX.Synthesisof1α,24-dihydroxycholecalciferol.[J].JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1.1975,(14):1421-1424)报道以甾醇为原料合成他卡西醇，该合成路线最后一步开环反应的产率仅有12％，整条路线最后得到他卡西醇的总产率不到1％。文献2(OkamotoM,FujiiT,TanakaT.Thefirstconvergentsynthesisof1α,24(R)-dihydroxyvitaminD3viadiastereoselectiveisopropylationandalkylativeenynecyclization.[J].Tetrahedron.1995,51(19):5543-5556)；文献3(FallY,TorneiroM,CastedoL,etal.Anefficientstereoselectivesynthesisof1α,24(R)-dihydroxyvitaminD3bythedienyneroute.[J].Tetrahedron.1997,53(13):4703-4714)通过C/D环和A环片段的偶联来合成他卡西醇，上述文献报道的两个片段的合成步骤都很长，其碎片A环和C/D环都是经过多步反应得到的，其最终产物的合成步骤最短也有二十四步之多，这样势必会花费很大的人力和物力以及设备成本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于寻找一种操作简单、原料成本低，纯化工艺简单，产率高的他卡西醇的制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是：本课题组(WeiGuo,ZhijieFang,HongliangLiandYananLiu.Synthesisof24(28)-methyle-ne-1α-hydroxyvitaminD3,anovelvitaminD3analogue,Journalofchemicalresearch,2014,38,231-235)报道了重要中间体化合物1的合成(以维生素D2为原料经十步反应合成)。这里我们报道最后三步的合成路线及方法。开始时我们用硼氢化钠还原化合物1得到手性醇化合物2和它的24(S)异构体的混合物，该混合物经Pre-HPLC分离后产率只有50％左右；于是用手性试剂对化合物1进行不对称催化还原，将MeCBS，BH3-THF体系应用到维生素D类化合物的不对称催化还原之中使该步的产率提高到了71％，然后再将化合物2光催化双键异构化，脱除叔丁基二甲基硅基保护基团得到他卡西醇。在缩短合成路线的同时，提高了他卡西醇的产率，进一步降低了合成成本。本专利技术涉及一种他卡西醇的制备方法，所述方法包括：第一步，氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2；第二步，将化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射，反应完后蒸除溶剂，经柱层析分离得到化合物3；第三步，将化合物3溶于THF中，加入TBAF的THF溶液，回流反应，将反应体系缓慢倒入水中，萃取，洗涤，干燥，浓缩后经柱层析分离得到化合物4；所述化合物1为：式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。优选，所述的羟基保护基团为硅烷基。更优选，所述的羟基保护集团为三甲基硅基，二甲基叔丁基硅基和二苯基叔丁基硅基。其中，四丁基氟化铵和化合物3的用量比为1.2:1.0-5.0:1.0。本专利技术中涉及一种新的中间体化合物2，其结构式如下：式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。本专利技术涉及的化合物2的制备方法是在氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2。其中，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃络合物的用量比为1.0:1.1-1.0:3.0，硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中后需要在室温下搅拌0.5h-2h。反应体系低温温度为-30℃～0℃之间，反应5min-30min，至到TLC显示反应完成为止。本专利技术中涉及一种新的中间体化合物3，其结构式如下：式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。本专利技术涉及的化合物3的制备方法是在氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2；将化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射，反应完后蒸除溶剂，经柱层析分离得到化合物3。本专利技术具有以下显著优点：(1)将噁唑硼烷，硼烷络合物体系应用到维生素D类衍生物的不对称催化反应；(2)产物手性醇的产率较高，提高了目标产物的收率，降低了合成成本；(3)操作简单，反应条件要求宽松，无需高温,高压等反应条件，易于工业化生产。附图说明图1是本专利技术中他卡西醇的合成路线。图2化合物2的(1HNMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。图3化合物3的(1HNMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。图4化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是所述方法包括：第一步，氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2；第二步，将化合物2和9‑乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射，反应完后蒸除溶剂，经柱层析分离得到化合物3；第三步，将化合物3溶于THF中，加入TBAF的THF溶液，回流反应，将反应体系缓慢倒入水中，萃取，洗涤，干燥，浓缩后经柱层析分离得到化合物4；所述化合物1为：式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。

【技术特征摘要】
1.一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是所述方法包括：
第一步，氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基
-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴
加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合
物2；
第二步，将化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射，反应完后蒸
除溶剂，经柱层析分离得到化合物3；
第三步，将化合物3溶于THF中，加入TBAF的THF溶液，回流反应，将反应体
系缓慢倒入水中，萃取，洗涤，干燥，浓缩后经柱层析分离得到化合物4；
所述化合物1为：
式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。
2.根据权利要求1所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，所述的
羟基保护基团为硅烷基。
3.根据权利要求2所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，所述的
羟基保护集团为三甲基硅基，二甲基叔丁基硅基和二苯基叔丁基硅基。
4.根据权利要求1所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，四丁基
氟化铵和化合物3的用量比为1.2:1.0-5.0:1.0。
5.根据权利要求1所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，化合物
2的结构式如下：
式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。
6.根据权利要求1所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，化合物
2的制备方法是在...

【专利技术属性】
技术研发人员：方志杰，郭威，张衡瑞，潘峰，刘娅楠，李红亮，汪熙，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32