一种卡泊三醇合成新方法技术

本发明专利技术公开了一种卡泊三醇新的制备方法。该方法以豆甾醇2为起始物，利用微生物发酵引入1位α-羟基、叔丁基二甲基氯硅烷进行羟基保护、O3氧化、witting反应、还原、光照异构、羟基脱保护等7步反应得到卡泊三醇。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及一种卡泊三醇合成的新工艺。
技术介绍
：卡泊三醇是一种合成的维生素D衍生物，用于成人患者的寻常性银屑病(牛皮癣)，是局部治疗银屑病的一线药物。卡泊三醇1991年在欧洲上市，目前已在包括美国、中国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。Calverley于1987年首次报道了以维生素D2为起始原料通过12步合成卡泊三醇(Tetrahedron,1987,vol.43,#20p.4609-4619)。之后，其他研究者在此路线的基础上，进行了工艺改进或路线调整。该药合成路线长、合成过程中涉及到一个或多个手性中心的形成和构型转化,具有一定的合成难度和技术要求，而且收率不高。虽然卡泊三醇已经在国内外上市多年，但是目前我国卡泊三醇完全依赖进口。目前在我国，国内企业只有重庆华邦胜凯制药有限公司于2012年底获得卡泊三醇生产批文，但是至今仍无产业化的报道。因此，寻找一种新的、路线短、方法简单、收率高、适合工业化的卡泊三醇的合成工艺尤为重要。
技术实现思路
<br>本专利技术提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡泊三醇的合成方法，其特征是以豆甾醇2为起始物制备卡泊三醇，反应路线如下所示：步骤1：化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum或土曲霉Aspergillus terreus生物发酵引入1位α‑羟基得到化合物3；步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到化合物4；步骤3：化合物4与O3反应得到化合物5；步骤4：化合物5与化合物6反应得到化合物7；步骤5：化合物7与还原剂反应得到化合物8；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；步骤6：化合物8在光敏剂蒽存在下利用270～290nm紫外光照射进...

【技术特征摘要】
1.一种卡泊三醇的合成方法，其特征是以豆甾醇2为起始物制备卡泊三醇，
反应路线如下所示：
步骤1：化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum或土曲霉Aspergillusterreus
生物发酵引入1位α-羟基得到化合物3；
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到化合物4；
步骤3：化合物4与O3反应得到化合物5；
步骤4：化合物5与化合物6反应得到化合物7；
步骤5：化合物7与还原剂反应得到化合物8；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢
化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自
二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；
步骤6：化合物8在光敏剂蒽存在下利用270～290nm紫外光照射进行光照反应得
到化合物9；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵反应得到卡泊三醇。
2.如权利要求1所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂中、缚酸剂存在及
0～50℃下反应得到化合物4；
步骤3：在有机碱存在下，化合物4与O3在非质子有机溶剂中、-80℃～-15℃下
反应得到化合物5；
步骤4：化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、60℃至溶剂回流温度下反应
得到化合物7；
步骤5：化合物7与还原剂在溶剂中、-20～50℃下反应得到化合物8；所述还原
剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金
属盐，所述金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；所述溶剂为质子溶
剂或其他有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；
步骤6：化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用270～290nm紫外光照射进行
光照反应得到化合物9，反应温度为0℃至50℃；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、30～80℃下反应得到卡泊三醇。
3.如权利要求2所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂中、缚酸剂存在及
15～35℃下反应得到化合物4；
步骤3：在有机碱存在下，化合物4与O3在非质子有机溶剂中、-50℃～-35℃下
反应得到化合物5；
步骤4：化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、90～120℃下反应得到化合物
7；
步骤5：化合物7与还原剂在溶剂中、-10～10℃下反应得到化合物8；所述还原
剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金
属盐，所述金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；所述溶剂为质子溶
剂或其他有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；
步骤6：化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用280nm紫外光照射进行光照
反应得到化合物9，反应温度为15～30℃；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、50～60℃下反应得到卡泊三醇。
4.如权利要求1～3所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是步骤1中化合物
2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicumAS3.7766或土曲霉AspergillusterreusAS
3.8115生物发酵引入1位α-羟基得到化合物3。
5.如权利要求1～3所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是步骤5中当采用
硼氢化钠作为还原剂时，反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐为二价钙盐。
6.如权利要求4所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是步骤5中当采用硼
氢化钠作为还原剂时，反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐为二价钙盐。
7.如权利要求1～3所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤2所述缚酸剂选自咪唑、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中
至少一种；非质子有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、含3-6个碳原子
的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈
中至少一种；
步骤3所述有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中至少一
种；所述非质子有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、含3-6个碳原子的酮类、含有
1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种；
步骤4所述非质子有机溶剂选自含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代
烷基、N,N-二甲基甲酰胺、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种；
步骤5所述质子溶剂选自脂肪醇类或水中的一种或多种；所述其他有机溶剂选自
二甲亚砜、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、
芳香烃、烷烃或醚、腈中至少一种；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李岩峰，王淑丽，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12