倍他米松磷酸钠组合物制造技术

倍他米松磷酸钠组合物，所述的组合物以喷雾干燥方法制备，以含有1g倍他米松磷酸钠的组合物计，还含有如下辅料：赋形剂0-100g；磷酸氢二钠0.01-59g、磷酸二氢钠0-0.5g。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种皮质激素制剂，特别是一种喷雾干燥倍他米松磷酸钠组合物。
技术介绍
倍他米松磷酸钠(BETAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE)是一种肾上腺皮质激素类药。是地塞米松磷酸钠的同分异构体，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。常见的剂型为有注射液、滴眼剂、滴鼻剂等多种。然而采用注射液剂型由于需要在灌装后进行高温灭菌，高温容易引起产品成品率降低。另一方面，倍他米松磷酸钠在水溶液中易发生降解反应，首先是水解，析出倍他米松，而后倍他米松C21 位-CH2OH氧化，溶液变黄。放置一段时间后，出现的杂质较多，会超出符合2010版药典对杂质的要求。另外，倍他米松磷酸钠极易潮解，因此在生产过程中，对工艺控制和中国专利申请200810053768. X公开了一种地塞米松磷酸钠原料药及其生产工艺，在该申请中采用了喷雾干燥工艺生产地塞米松无菌原料药，然而采用该申请工艺制备的无菌原料药，在制备注射剂时，与普通原料药相比所需要的配制步骤基本相同，并无明显的优势。中国专利申请200510011071. 2公开了一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂，以甘露醇、葡萄糖、低分子右旋糖苷为冻干支持剂。然而，该申请技术方案制备的冻干粉针剂，在600C 10天的高温加速实验中产生出较高的有关物质。况且，采用冻干方法制备粉针剂，需要消耗大量的能源，生产效率也较低。专利技术内容为克服现有倍他米松磷酸钠制剂的缺陷，我们提供了一种倍他米松磷酸钠组合物，我们惊奇的发现，当在制备倍他米松磷酸钠组合物时，加入磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠(磷酸氢二钠与磷酸二氢钠在本专利技术中可以统称为磷酸盐)，共同溶于溶剂后进行喷雾干燥，可以显著的提高组合物中倍他米松磷酸钠的含量稳定性。可选的，在加入磷酸盐的基础上再加入环糊精或其衍生物，可以更加显著的提高组合物中倍他米松磷酸钠的含量稳定性。本专利技术提供的倍他米松磷酸钠组合物，将辅料与倍他米松磷酸钠共同溶于溶剂，进行喷雾干燥，得到的组合物可以直接分装成为粉针剂，或者用于制备其他制剂。本专利技术提供了一种倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述的倍他米松磷酸钠组合物，以含有Ig倍他米松磷酸钠的组合物计，还含有如下辅料赋形剂O-IOOg ；磷酸氢二钠0. 01_59g、磷酸二氢钠0-0. 5g。所述赋形剂含量，以每含有Ig倍他米松磷酸钠的组合物计，优选为3-56. 9g，更优选为 10-35. 4g。所述磷酸盐含量，以每含有Ig倍他米松磷酸钠的组合物计，优选，磷酸氢二钠0. l_16g、磷酸二氢钠0-0. 3g ；更优选磷酸氢二钠0. 65_8g、磷酸二氢钠0-0. lg。所述赋形剂，选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷中的一种或几种，优选甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或几种。所述倍他米松磷酸钠组合物，以含有Ig倍他米松磷酸钠的组合物计，除前述辅料夕卜，优选还含有如下辅料环糊精或其衍生物0. 01-60g ;优选0. 01-20g。更优选0. 01-6g,更进一步优选0. 01-3go 所述的环糊精或其衍生物包括^ -环糊精或其衍生物，为于P -环糊精、磺丁基醚-￠-环糊精、羟丙基-￠-环糊精、羟乙基-￠-环糊精、甲基-￠-环糊精、葡萄糖基-P -环糊精、麦芽糖基-P -环糊精中的一种或几种；a -环糊精或其衍生物；Y -环糊精或其衍生物，为Y -环糊精、磺丁基醚-Y-环糊精、羟丙基-Y-环糊精中的一种或几种。所述羟丙基-P -环糊精为2-羟丙基-环糊精、3-羟丙基-环糊精、2，3- 二羟丙基--环糊精、2,6- _■轻丙基-P -环糊精、2, 3,6-二轻丙基-P -环糊精中的一种或几种，所述的甲基-P -环糊精选自部分甲基化环糊精(partly methylated 0-cyclodextrin)、随意甲基化环糊精(RandomLy methlated-^ -Cyclodextrin, RM-0-CD) 2,6_0_ 二甲基-环糊精、2_0_甲基-￠-环糊精中的一种或几种；优选羟丙基-￠-环糊精、羟丙基-Y-环糊精、Y-环糊精、磺丁基醚-Y-环糊精、磺丁基醚-P -环糊精、a -环糊精中的一种或几种，更优选2-羟丙基-0 -环糊精。所述的倍他米松磷酸钠组合物，采用喷雾干燥方法制备。进行喷雾干燥时需要将倍他米松磷酸钠和辅料溶于溶剂中，所述溶剂的配方，以含有Ig倍他米松磷酸钠的产品计，为注射用水5-300mL，乙醇0_90mL，溶剂中乙醇含量彡40%。优选溶剂的配方，以含有Ig倍他米松磷酸钠的产品计，为注射用水50_200mL，乙醇0-20mL，溶剂中乙醇含量彡40%。所述倍他米松磷酸钠组合物的制备方法为将倍他米松磷酸钠和辅料溶于处方量注射用水，再加入处方量乙醇，加入活性炭，40-65°C保温20-30分钟，过0. 22 滤膜除去活性炭，得到药液将药液进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下热空气流量0.75 I. 20mVmin热空气入口温度90 140°C热空气出口温度65 95°C热空气压力90 150kpa (表压)药液流速1 20mL/min。本专利技术所述的工艺制得的倍他米松磷酸钠组合物，可以直接分装成为注射剂，或者用于制备其他制剂，简化了注射剂的生产工艺步骤，并且克服了采用倍他米松磷酸钠原料药制备的冻干粉针剂时需将原料药溶解、冻干，需要消耗大量能量，生产效率低，设备投资大的缺点。而本专利技术提供的倍他米松磷酸钠组合物，与常规的喷雾干燥制备注射用无菌粉的工艺相比，我们令人惊奇的发现，当加入了磷酸盐后，与不加磷酸盐的实验组相比，本专利技术制备的倍他米松磷酸钠组合物，在60°C 10天的加速实验中，含量稳定性明显高于未加入这磷酸盐的喷雾干燥组合物，即使是加入少量磷酸盐，也不影响此技术效果的产生。更进一步的，我们还发现，当制备喷雾干燥组合物时，除了加入磷酸盐外，还加入环糊精或其衍生物，可以更进一步的显著提高制得组合物的含量稳定性，与现有技术中在制备注射剂时加入环糊精或其衍生物主要是利用环糊精的包合作用增加主药的溶解度不同，本专利技术提供的组合物中，倍他米松磷酸钠易溶于水，不需要采用环糊精包合的方法增溶，特别是环糊精或其衍生物加入配比，优选了环糊精或其衍生物与倍他 米松磷酸钠重量比0. 01-3，即环糊精或其衍生物与倍他米松磷酸钠摩尔比小于I，说明即使只加入微量环糊精或其衍生物，也能够在加入磷酸盐的基础上进一步提高含量稳定性，而现有技术中，制备包合物时，环糊精或其衍生物与活性成分的摩尔比一般都要大于I。而对照实施例2的高温加速实验结果表明，当只加入环糊精或其衍生物时，则无此技术效果，说明仅加入环糊精或其衍生物对提高喷雾干燥组合物的含量稳定性这一专利技术目的没有作用，产生技术效果的原因是由于环糊精或其衍生物与磷酸盐共同作用的结果。并且本专利技术提供的组合物引湿性低于现有的粉针剂产品和倍他米松原料药，更有利于生产。具体实施例方式具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明专利技术的技术方案，不能解释为对本专利技术实施方式的限制。实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述的组合物，以每含有1g倍他米松磷酸钠的组合物计，还含有如下辅料：赋形剂0？100g；磷酸氢二钠0.01？59g、磷酸二氢钠0？0.5g。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：卢彦昌，李静，韩昆颖，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：