一锅法制备丙酸氯倍他索中间体制造技术

本发明专利技术公开了一种丙酸氯倍他索中间体倍他米松-17-丙酸酯的生产工艺改进，将传统工艺中的环酯和水解两步反应合并为一步。通过合并工艺步骤降缩短了生产周期，提高产品的纯度和收率，降低能耗，节约原辅料，减少了环境污染，从而降低生产成本。

One pot method for the preparation of propionate

The invention discloses a production process of clobetasol propionate betamethasone intermediate -17- improved the traditional process of cyclic esters and hydrolysis reaction in two steps into one step. The production cycle is shortened, the purity and the yield of the product are improved, the energy consumption is reduced, the raw material is saved, the environmental pollution is reduced, and the production cost is reduced.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，涉及丙酸氯倍他索中间体的生产工艺改进，具体为一锅法制备丙酸氯倍他索中间体。
技术介绍
丙酸氯倍他索（ClobetasolPropionate，结构式1)，属强效含卤肾上腺糖皮质激素类药物，外用于慢性湿疹、神经性皮炎、银屑病、掌跖脓疱病、扁平苔藓、盘状红斑狼疮等瘙痒性及非感染性炎症性皮肤病。抗炎作用约为氢化可的松的112倍，全身不良反应为氟轻松的3倍，无水钠潴留作用，有一定的促进钠、钾排泄作用。目前国内外生产丙酸氯倍他索的经典方法是以倍他米松为起始原料，经过环酯、水解、磺化和氯代四步反应，国外专利，BE649171制备倍他米松-17-丙酸酯的方法是以倍他米松与原丙酸酯在适当催化剂、溶剂条件下制备环酯物，环酯物在适当催化剂、溶剂条件下制备倍他米松-17-丙酸酯。中国专利，申请号200610053511.5和201010152502.8涉及氯代反应和终产品精制的工艺优化，未涉及倍他米松-17-丙酸酯的工艺改进。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种改进的丙酸氯倍他索中间体制备方法，通过合并工艺步骤缩短了生产周期，提高产品的纯度和收率，降低能耗，节约原辅料，减少了环境污染，从而降低生产成本。为达到上述专利技术目的，本专利技术采用了如下技术方案：一种改进的丙酸氯倍他索中间体制备方法，包括以下步骤：将倍他米松加入到溶剂中，控温，加入原丙酸酯、催化剂，保持控温时温度反应，薄层色谱法（TLC）检测反应完成后，加入弱碱终止反应，浓缩至基本无溶剂（高沸点溶剂除外），浓缩至基本无溶剂是指溶剂含量<5%，冲水水析、过滤、水洗、干燥得倍他米松-17-丙酸酯。根据本专利技术，所述溶剂为下列溶剂中的一种或几种的组合，优选2-甲基四氢呋喃：醚类，如四氢呋喃（THF）、2-甲基四氢呋喃（2-Me-THF）、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷等；酯类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；偶极溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）等。根据本专利技术，所述溶剂与倍他米松的体积重量比为3~8:1，优先4:1。根据本专利技术，所述原丙酸酯为原丙酸三乙酯、原丙酸三甲酯等，中的一种或两种的组合，优选原丙酸三乙酯。根据本专利技术，所述倍他米松与原丙酸酯的摩尔比为1:1.2~3，优选1:1.5。根据本专利技术，所述催化剂为对甲苯磺酸（或其水合物）、苯磺酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸等中的一种或几种的组合，优选对甲苯磺酸一水合物（TsOH·H2O）。根据本专利技术，所述倍他米松与催化剂的摩尔比为1:0.2~1，优选1:0.5。根据本专利技术，所述反应温度为0℃~40℃，优选25℃~30℃。根据本专利技术，所述弱碱为下列弱碱中的一种：有机弱碱，如二乙胺、三乙胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶等；无机弱碱水溶液，如氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾等的水溶液，水溶液的浓度为20%~40%，优选30%的亚硫酸钠水溶液。根据本专利技术，所述高沸点溶剂包括DMF、DMA、DMSO等。原工艺路线中的环酯和水解反应是目前制备甾体17-酯衍生物的经典反应之一，基于环酯反应和水解反应都是在酸性条件下进行的，本专利技术通过改变酸性催化剂的用量将两步反应合并成一步，缩短了生产周期，提高产品的纯度和收率，降低能耗，节约原辅料，减少了环境污染，从而降低生产成本。对本专利技术改进的丙酸氯倍他索中间体制备方法和原有技术中的制备工艺进行比较。其中1#、2#、3#为原有的丙酸氯倍他索中间体制备方法,4#、5#、6#为本专利技术改进的丙酸氯倍他索中间体制备方法。表1、丙酸氯倍他索中间体制备方法本专利技术和原有技术中比较结果编号倍他米松/KgTsOH·H2O/Kg冰醋酸/Kg生产周期/天HPLC/%最大单杂/%质量收率/%1160--900596.621.63112.52160--900596.171.76112.13160--900596.531.66112.3416080--3.597.730.98113.1516080--3.597.651.02112.8616080--3.597.780.97113.3由上表我们可以看出，新方法中产品的质量和收率均有提高，生产周期明显缩短。原有方法的冰醋酸用量较大，一次生产的价值约在3300元，而本专利技术不需使用这么大量的冰醋酸，催化剂一次生产的价值约在1440元，所以每生产160Kg，节约成本1860元，并且大大减少了废酸的处理量，减少了环境污染。具体实施方式以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术而非用于限定本专利技术的范围。实例一在250mL的三口圆底烧瓶中加入50mL2-Me-THF，开启搅拌，加入20g倍他米松，10mL2-Me-THF冲洗瓶壁，控温25℃~30℃，加入13.47g原丙酸三乙酯、4.82g对甲苯磺酸一水合物，保温反应3h，TLC检测反应完成。加入30%的亚硫酸钠水溶液终止反应，调节pH为7~8，40℃减压浓缩至基本无2-Me-THF；冲入100mL水水析，0.5h后抽滤，1000mL水水洗，80℃干燥得倍他米松-17-丙酸酯。恒重后，检测：HPLC含量：98.08%、最大单杂：0.89%、原料点：0.27%，质量收率113.5%。实例二在250mL的三口圆底烧瓶中加入150mL乙酸乙酯，开启搅拌，加入20g倍他米松，10mL乙酸乙酯冲洗瓶壁，控温35℃~40℃，加入10.26g原丙酸三甲酯、3.51g对甲苯磺酸，保温反应3h，TLC检测反应完成。加入40%的碳酸氢钠水溶液终止反应，调节pH为7~8，40℃减压浓缩至基本无乙酸乙酯；冲入100mL水水析，0.5h后抽滤，1000mL水水洗，80℃干燥得倍他米松-17-丙酸酯。恒重后，检测：HPLC含量：97.32%、最大单杂：1.27%、原料点：0.32%，质量收率113.3%。实例三在250mL的三口圆底烧瓶中加入110mL甲基叔丁基醚，开启搅拌，加入20g倍他米松，10mL甲基叔丁基醚冲洗瓶壁，控温30℃~35℃，加入20.51g原丙酸三甲酯、1g硫酸，保温反应3h，TLC检测反应完成。加入20%的碳酸钾水溶液终止反应，调节pH为7~8，40℃减压浓缩至基本无甲基叔丁基醚；冲入100mL水水析，0.5h后抽滤，1000mL水水洗，80℃干燥得倍他米松-17-丙酸酯。恒重后，检测：HPLC含量：97.53%、最大单杂：1.02%、原料点：0.38%，质量收率112.7%。实例四在250mL的三口圆底烧瓶中加入130mL乙酸异丁酯，开启搅拌，加入20g倍他米松，10mL乙酸异丁酯冲洗瓶壁，控温10℃~15℃，加入22.45g原丙酸三乙酯、3.5g磷酸，保温反应3h，TLC检测反应完成。加入25%的氨水终止反应，调节pH为7~8，40℃减压浓缩至基本无乙酸异丁酯；冲入100mL水水析本文档来自技高网...

【技术保护点】
一锅法制备丙酸氯倍他索中间体，其特征在于，包括以下步骤：将倍他米松加入到溶剂中，控温，加入原丙酸酯、催化剂，保温反应，薄层色谱法检测反应完成后，加入弱碱终止反应，浓缩至基本无溶剂，高沸点溶剂除外，冲水水析、过滤、水洗、干燥得倍他米松‑17‑丙酸酯。

【技术特征摘要】
1.一锅法制备丙酸氯倍他索中间体，其特征在于，包括以下步骤：
将倍他米松加入到溶剂中，控温，加入原丙酸酯、催化剂，保温反应，薄层色谱法检测反应完成后，加入弱碱终止反应，浓缩至基本无溶剂，高沸点溶剂除外，冲水水析、过滤、水洗、干燥得倍他米松-17-丙酸酯。
2.如权利要求1所述的一锅法制备丙酸氯倍他索中间体，其特征在于，所述溶剂为下列溶剂中的一种或几种的组合，优选2-甲基四氢呋喃：
醚类，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷；
酯类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；
偶极溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。
3.如权利要求1所述的一锅法制备丙酸氯倍他索中间体，其特征在于，所述溶剂的体积与倍他米松的重量比为3~8:1，优选4:1。
4.如权利要求1所述的一锅法制备丙酸氯倍他索中间体，其特征在于，所述原丙酸酯为原丙酸三乙酯、原丙酸三甲酯中的一种或两种的组合，优选原丙酸三乙酯。
5.如权利要求1所述的一锅法制备丙酸氯倍他索中间体，其特征在于，所述倍他米松与原丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵振国，王娟，韩明，
申请(专利权)人：山东泰华生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37