阿戈美拉汀的合成方法技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物的工业合成的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿戈美拉汀的合成方法本专利技术涉及式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的工业合成的新的方法:阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有有价值的药理性质。实际上，其具有双重特性，其一方面是褪黑激素能系统受体的激动剂，另一方面，其又是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，并且更尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。已经在欧洲专利EP0447285和EP1564202中对阿戈美拉汀、其制备以及其在治疗中的应用进行了描述。考虑到该化合物的药用价值，能够以一种有效的工业合成方法得到该化合物，即，可容易地转化为工业规模并以良好产率以及极高的纯度得到阿戈美拉汀的方法，是很重要的。专利说明书EP0447285描述了由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始经八个步骤来制备阿戈美拉汀。在专利说明书EP1564202中，申请人开发了一种有效得多的和可工业化的合成途径，其仅有四个步骤，由7-甲氧基-1-四氢萘酮起始，使得以重现性非常好的方式得到界限清楚的阿戈美拉汀晶形成为可能。然而，对新的合成途径、尤其是从比7-甲氧基-1-四氢萘酮便宜的原料起始的新的合成途径的探索仍在继续。申请人继续其研究，并开发了一种新的阿戈美拉汀的合成方法，这种方法从7-甲氧基-萘-2-醇起始:这种新的原料具有简单和可容易地以较低成本大量获得该原料的优点。7-甲氧基-萘-2-醇还具有以下优势：其结构内具有萘环系统，这避免了在合成中芳构化步骤的引入——以工业观点而言该步骤总是成为问题。这种新的方法使得以可重现的方式并且不需要进行费力的纯化获得了阿戈美拉汀，所获得的阿戈美拉汀具有与其作为药物活性成分的应用相符的纯度成为可能。更具体而言，本专利技术涉及式(I)的化合物的工业合成的方法:其特征在于将式(II)的7-甲氧基-萘-2-醇用于反应，在式(II)的化合物的1位引入基团-CH2-X(其中X表示-N(CH3)2、-CO-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CH＝CH2或-CO-NH2基团)得到式(III)的化合物:其中X表示-N(CH3)2、-CO-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CH＝CH2或-CO-NH2基团；将该式(III)的化合物在芳香醇进行磺酰化反应，并在芳香醇磺酰化步骤之前或之后通过常规的化学反应修饰该式(III)的化合物的取代基X，得到式(IV)的化合物:其中X'表示-CN、-CO-NH2、-CH2-OH、-CH2-N(CH2-Ph)2、-CH2-NH-CO-CH3、-CH(OH)-CH2-OH、-CHO或(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基，且R表示-CH3、-(CH2)2-CH3、-CF3或甲苯基；将该式(IV)化合物在过渡金属和还原剂的存在下进行脱氧反应-当X'表示基团-CH2-NH-CO-CH3时，直接得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离；或者-得到式(V)的化合物:其中X”表示-CN、-CH2-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CO-NH2、-CH(OH)-CH2-OH或(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基；然后将该式(V)的化合物进行常规的化学反应，得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离。所述工业合成方法的一个变通方案包括在式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化过程中基团X没有被修饰。然后通过过渡金属和还原剂的作用将得到的化合物(在其芳香醇磺酰化)进行脱氧反应。然后通过常规的化学反应修饰基团X，得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离。式(II)的化合物是商购可得的或技术人员使用常规的或文献中描述的化学反应容易获得的。在本专利技术的方法中，根据曼尼希反应、在二甲胺的存在下通过甲醛的作用来实现式(II)的化合物至式(III)的化合物(其中X表示-N(CH3)2基团)的转化。在本专利技术的方法中，式(II)的化合物至式(III)的化合物(其中X表示-CH2-OH基团)的转化包括用乙二醛(或乙-1,2-二酮)、随后用还原剂作用于式(II)的化合物。有利地，还原剂是氢化铝锂、二异丁基氢化铝、三乙基硼氢化锂或硼烷二甲基硫醚(boranedimethylsulphide)。优选地，还原剂是氢化铝锂。在本专利技术的方法中，式(II)的化合物至式(III)的化合物(其中X表示-CO-NH2或-CO-N(CH2-Ph)2基团)的转化通过以下实现：乙二醛的作用，随后的在加热介质中式NHR'R'化合物的作用，其中R'表示H或-CH2-Ph基团。所述与乙二醛的反应(其导致形成式(VI)的中间体内酯):优选在两个步骤进行。在第一个步骤中，将式(II)的化合物在乙二醛的存在下溶于碱性介质中。所述碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾、更尤其是氢氧化钾。在第二个步骤中，将中间体产物、即8-甲氧基-1,2-二氢萘并[2,1-b]呋喃-1,2-二醇直接溶于酸性介质、优选盐酸中，得到式(VI)的中间体内酯。在本专利技术的方法中，根据sigmatropicClaisen重排，通过烯丙基溴在碱性介质中的作用、随后进行热重排来实现式(II)的化合物至式(III)的化合物(其中X表示-CH＝CH2基团)的转化。所述烯丙基溴的作用在碱、诸如氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠的存在下进行。一个有利的实施方案包括在包括与烯丙基溴反应的步骤中使用碳酸钾作为碱。在本专利技术的方法中，式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化包括所述芳香醇的磺酰化步骤，和随后的通过常规的化学反应进行的基团X的修饰，X如上文所定义。根据另一个有利的实施方案，式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化包括通过常规的化学反应进行的基团X的修饰，和随后的所述芳香醇的磺酰化步骤，X如上文所定义。所述磺酰化步骤通过磺酰氯、磺酸酐或磺酰亚胺的作用完成。根据一个优选的实施方案，所述磺酰化步骤通过甲苯磺酰氯、正丙基磺酰氯、三氟甲磺酸酐或苯基三氟甲磺酰亚胺(phenyltriflimide)(或N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺)的作用完成。在本专利技术的方法中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括在过渡金属和还原剂的存在下的脱氧步骤。优选地，过渡金属为镍、钯或铂。所述过渡金属可以是为盐形式或单质形式。优选地，所述过渡金属盐为镍盐或钯盐、更优选镍盐。有利地，还原剂为氢化物诸如硼氢化钠或氢化铝锂；或氨基硼烷诸如二甲胺硼烷；或烷氧基硅烷诸如二甲氧基甲基硅烷；或烷基硅烷诸如三乙基硅烷；或碱土金属诸如镁；或H2。根据另一个优选的实施方案中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括在镍、尤其是镍盐以及氢化物、优选硼氢化钠的存在下的脱氧步骤。根据另一个优选的实施方案中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括在钯和H2的存在下的脱氧步骤。所述H2直接以其气态形式使用或可通过分解甲酸铵间接获得。根据另一个优选的实施方案中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括在钯和碱土金属、优选镁的存在下的脱氧步骤。根据另一个优选的实施方案中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括在过渡金属、还原剂和配体的存在下的脱氧步骤。所本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物的工业合成的方法:其特征在于使用式(II)的7‑甲氧基‑萘‑2‑醇进行反应在式(II)的化合物的1位引入基团‑CH2‑X，其中X表示‑N(CH3)2、‑CO‑N(CH2‑Ph)2、‑CH2‑OH、‑CH＝CH2或‑CO‑NH2基团，得到式(III)的化合物:其中X表示‑N(CH3)2、‑CO‑N(CH2‑Ph)2、‑CH2‑OH、‑CH＝CH2或‑CO‑NH2基团；将该式(III)的化合物在芳香醇进行磺酰化反应，并在芳香醇磺酰化步骤之前或之后通过常规的化学反应修饰该式(III)的化合物的取代基X，得到式(IV)的化合物:其中X'表示‑CN、‑CO‑NH2、‑CH2‑OH、‑CHO、‑CH2‑N(CH2‑Ph)2、‑CH2‑NH‑CO‑CH3、‑CH(OH)‑CH2‑OH或(2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基)甲基，且R表示‑CH3、‑(CH2)2‑CH3、‑CF3或甲苯基；将该式(IV)化合物在过渡金属和还原剂的存在下进行脱氧反应‑当X'表示基团‑CH2‑NH‑CO‑CH3时，直接得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离；或者‑得到式(V)的化合物:其中X”表示‑CN、‑CH2‑N(CH2‑Ph)2、‑CH2‑OH、‑CH(OH)‑CH2‑OH,‑CO‑NH2或(2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基)甲基；然后将该式(V)的化合物进行常规的化学反应，得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.05 FR 13/621981.式(I)的化合物的工业合成的方法:其特征在于使用式(II)的7-甲氧基-萘-2-醇进行反应在式(II)的化合物的1位引入基团-CH2-X，其中X表示-N(CH3)2、-CO-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CH＝CH2或-CO-NH2基团，得到式(III)的化合物:其中X表示-N(CH3)2、-CO-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CH＝CH2或-CO-NH2基团；将该式(III)的化合物在芳香醇进行磺酰化反应，并在芳香醇磺酰化步骤之前或之后通过常规的化学反应修饰该式(III)的化合物的取代基X，得到式(IV)的化合物:其中X'表示-CN、-CO-NH2、-CH2-OH、-CHO、-CH2-N(CH2-Ph)2、-CH2-NH-CO-CH3、-CH(OH)-CH2-OH或(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基，且R表示-CH3、-(CH2)2-CH3、-CF3或甲苯基；将该式(IV)化合物在过渡金属和还原剂的存在下进行脱氧反应-当X'表示基团-CH2-NH-CO-CH3时，直接得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离；或者-得到式(V)的化合物:其中X”表示-CN、-CH2-N(CH2-Ph)2、-CH2-OH、-CH(OH)-CH2-OH,-CO-NH2或(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基；然后将该式(V)的化合物进行常规的化学反应，得到式(I)的化合物，其以固体形式被分离其中，过渡金属为镍、钯或铂，并且所述过渡金属可以是盐形式或单质形式；还原剂为氢化物、氨基硼烷、烷氧基硅烷、烷基硅烷、碱土金属或H2。2.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于通过甲醛和二甲胺的作用实现式(II)的化合物至式(III)的化合物的转化，得到式(III)的化合物，其中X表示-N(CH3)2。3.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于通过乙二醛的作用、随后通过还原剂的作用实现式(II)的化合物至式(III)的化合物的转化，得到式(III)的化合物，其中X表示-CH2-OH，其中通过乙二醛的作用提供了式(VI)的中间体化合物4.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于通过乙二醛的作用、随后通过其中R'表示H或-CH2-Ph基团的式NHR'R'的化合物的作用实现式(II)的化合物至式(III)的化合物的转化，得到式(III)的化合物，其中X表示-CO-NH2或-CO-N(CH2-Ph)2其中通过乙二醛的作用提供了式(VI)的中间体化合物5.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于通过烯丙基溴的作用、随后通过热重排实现式(II)的化合物至式(III)的化合物的转化，得到式(III)的化合物，其中X表示-CH＝CH2。6.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于在式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化中，所述磺酰化步骤通过磺酰氯、磺酸酐或磺酰亚胺的作用完成。7.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化包括芳香醇的磺酰化步骤，和随后的通过常规的化学反应进行的基团X的修饰，X如对式(III)所定义。8.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化包括通过常规的化学反应进行的基团X的修饰，和随后的芳香醇的磺酰化步骤，X如对式(III)所定义。9.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化在镍和氢化物的存在下完成。10.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化在钯和H2的存在下完成。11.根据权利要求1的式(I)的化合物的工业合成的方法，其特征在于式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF·布里埃，R·勒伯夫，V·勒瓦谢，C·哈杜安，JP·勒库夫，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：法国;FR