含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，特别涉及到卡泊三醇的制剂工艺。该制剂工艺中，为解决卡泊三醇和二丙酸倍他米松的稳定性问题，在辅料中添加了苯甲醇及三乙醇胺。用所述工艺制备的膏剂性质稳定，同国外同类产品相比成本更低，该方法适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂
本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及到卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂工艺。
技术介绍
银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。卡泊三醇为维生素D3衍生物，二丙酸倍他米松属于糖皮质激素类药，两者均用于银屑病的治疗。卡泊三醇为白色至类白色结晶性粉末，储存温度在～20℃稳定性可保持2年。卡泊三醇可溶于有机溶剂，如乙醇，二甲基亚砜和二甲基甲酰胺，水中溶解度为1.3±0.7mg/L(25℃)。二丙酸倍他米松为白色至类白色无味粉末，易溶于丙酮与三氯甲烷，略溶于乙醇，微溶于水，水中溶解度为2.08mg/L(25℃)。卡泊三醇和二丙酸倍他米松的稳定性对pH值要求不同，卡泊三醇在偏碱性环境中稳定，而二丙酸倍他米松在弱酸条件下稳定。因此制备含两组分的复方制剂需考虑到pH值对产品稳定性的影响。卡泊三醇倍他米松软膏原研厂家为利奥(LEO)制药，商品名其处方组成为卡泊三醇一水合物、二丙酸倍他米松、白凡士林、聚氧丙烯-15-S-硬脂醚、液体石蜡、维生素E。该公司专利00807667.7披露使用通式为R3(OCH2C(R1)H)xOR2(I)的化合物作为稳定性保护剂，该通式化合物包括该公司上市产品Dovobet所用溶剂聚氧丙烯-15-硬脂醚。也有采用卡泊三醇无水合物制备的专利公开(CN201410001784.X)，该专利披露卡泊三醇采用β-环糊精进行包合，制备为包合物。但包合物的制备过程由于包封效率的问题每次制得的卡泊三醇β-环糊精包合物收率都不完全相同，而且因为包封效率的问题也会导致未包合进入环糊精的卡泊三醇原料药的损耗。卡泊三醇原料药由于合成工艺复杂价格昂贵，约200万元/kg。包合物制备过程原料药的损耗也影响到产业化的制备。而且按照该专利权利要求书进行制备，将1体积卡泊三醇乙醇溶液加入至15～20体积β-环糊精水溶液中时，卡泊三醇会产生大量析出，不利于包合物制备。因此，该现有专利β-环糊精制备卡泊三醇包合物不能作为一种合理的产业化途径。卡泊三醇以无水物和一水合物两种晶态形式存在。利奥制药以卡泊三醇一水合物制备卡泊三醇倍他米松软膏，未采用卡泊三醇无水合物制备。而卡泊三醇无水合物的稳定性要比一水合物更差。本专利技术所述组合物采用卡泊三醇无水合物制备，从而使得稳定性更差的无水卡泊三醇有条件制备为稳定性符合要求的软膏制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供含有卡泊三醇软膏，其稳定性佳。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：卡泊三醇软膏，卡泊三醇软膏的基质中含有白凡士林(或等同的其含有它酸性杂质的辅料)，所述卡泊三醇软膏中还含有稳定剂三乙醇胺。软膏基质(例如制备软膏常用的基质白凡士林以及本专利技术用到的苯甲醇)中含有少量的酸性杂质，这些酸性杂质会引起卡泊三醇的降解，导致卡泊三醇杂质增长明显。三乙醇胺为有机弱碱，本专利技术以三乙醇胺作为酸性杂质中和剂和pH值调节剂，从而使卡泊三醇性质稳定。作为优选的方案，所述卡泊三醇软膏中的基质均为非水基质。采用无水基质是为了避免水合氢离子浓度(pH)的影响。我们前期摸底实验证明，在水性环境中，水合氢离子会使得卡泊三醇降解。作为优选的方案，所述的卡泊三醇软膏中，所述卡泊三醇为无水化合物卡泊三醇。卡泊三醇无水化合物的稳定性比一水合物卡泊三醇更差。一水合物卡泊三醇在40℃条件下12个月含量未发生明显变化，而无水合物卡泊三醇在相同条件下12个月含量下降超过30％。目前，能够解决一水合物卡泊三醇稳定性的技术方案难以简单挪用于解决卡泊三醇无水化合物的稳定性问题中。作为优选的方案，所述的卡泊三醇软膏，所述三乙醇胺在每份软膏中的含量按重量百分比计为0.005％～0.02％。相比市售卡泊三醇倍他米松软膏使用的辅料聚氧丙烯-15-S-硬脂醚，其更容易得到。聚氧丙烯-15-S-硬脂醚目前无药用级且无国产化，在市售品中处方占比5％，该辅料价格较贵。三乙醇胺有国产化和药用级。因此，本专利技术制备的组合物更节约了经济成本。本专利技术的目的之二在于提供卡泊三醇软膏的制备方法，该方法操作简单，适用于工业化生产。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：所述的卡泊三醇软膏的制备方法，卡泊三醇软膏的基质中含有白凡士林，除了用三乙醇胺将所述卡泊三醇软膏调节pH值至6.8～7.5这一环节之外，其它工艺步骤可以参考传统制剂学中软膏的制备方法进行实施。作为优选的方案，所述的制备方法中，将卡泊三醇用苯甲醇溶解。虽然乙醇也可作为卡泊三醇的溶剂，但如果有乙醇的存在，将在酸催化下促进卡泊三醇与乙醇之间发生反应。作为优选的方案，所述的制备方法中，所述苯甲醇在每份软膏中的含量为0.2％～2％。在上述方法中，软膏的其它环节的制备方法，均为常规的方法，为本领域技术公知常识，比如，在卫生部规划教材《药剂学》中均有详细的记载，在此省略陈述。本专利技术的目的之三在于提供一种卡泊三醇无水化合物的稳定剂，其价格便宜，适用于工业化生产中应用。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：卡泊三醇无水化合物的稳定剂，所述稳定剂为三乙醇胺。为方案解决了无水合物卡泊三醇的稳定性问题，克服了引起卡泊三醇降解的酸性杂质影响和pH值影响，为制备得到稳定性较好的含无水合物卡泊三醇的制剂提供了好的理论支持。利奥制药专利00807667.7含有卡泊三醇的组合物使用通式化合物为R3(OCH2C(R1)H)xOR2(I)的溶剂作为稳定性保护剂，该公司上市产品Dovobet卡泊三醇倍他米松软膏中所用溶剂聚氧丙烯-15-S-硬脂醚包含在上述通式化合物内。利奥制药专利200980163466.0含有卡泊三醇的组合物中用到非离子表面活性剤(例如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)作为稳定性保护剂。目前，能够解决一水合物卡泊三醇稳定性的技术方案难以简单挪用于解决卡泊三醇无水化合物的稳定性问题中。比如，我们在前期的摸底实验中，按照专利00807667.7中提到聚氧丙烯-15-S-硬脂醚作为稳定性保护剂，以无水合物卡泊三醇或一水合物卡泊三醇作为活性成分，参考该专利实施例制备软膏(见本专利技术实施例)。结果显示无水合物卡泊三醇制备的软膏稳定性较差，一水合物卡泊三醇制备的软膏稳定性较好，更进一步说明卡泊三醇无水合物稳定性比一水合物稳定性更差。相对于前述技术目的，更难解决的问题是卡泊三醇和二丙酸倍他米松复方制剂的稳定性问题，即本专利技术的目的之四在于提供一种性质稳定的复方膏剂。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的软膏，所述软膏由有效量的主药和辅料组成，所述主药为卡泊三醇和二丙酸倍他米松两种，所述辅料由稳定剂三乙醇胺、溶剂苯甲醇和基质白凡士林组成。二丙酸倍他米松在酸性条件下是稳定的，但对氧化剂和碱性物质敏感(因酯键易发生水解)。卡泊三醇对氧化剂和酸性物质比较敏感，它可与醇发生反应，并且容易发生差向异构化。卡泊三醇需要相对高的pH值(pH>8)才具有最大稳定性，而二丙酸倍他米松需要在pH4～6的范围内稳定性最佳。因此，两者制成复方制剂需兼顾两成分的pH值影响。本专利技术使用的关键辅料为苯甲醇和三乙醇胺。在本方案中采用了白凡士林作为常用的软膏基质，极具防水性，是一种非常好的保湿用品，随着制剂技术的日新月异，或许会有新的辅料作为白色凡士林的替代品，但这种本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的软膏，所述软膏由有效量的主药和辅料组成，所述主药为卡泊三醇和二丙酸倍他米松两种，其特征在于，所述辅料包含稳定剂三乙醇胺、溶剂苯甲醇和基质白凡士林。

【技术特征摘要】
1.含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的软膏，所述软膏由有效量的主药和辅料组成，所述主药为卡泊三醇和二丙酸倍他米松两种，其特征在于，所述辅料包含稳定剂三乙醇胺、溶剂苯甲醇和基质白凡士林；苯甲醇在所述软膏中的含量为0.2％～2％。2.根据权利要求1所述的软膏，其特征在于，所述三乙醇胺在每份软膏中的含量为0.005％～0.02％。3.根据权利要求1所述的软膏，其特征在于，所述卡泊三醇在所述软膏中的含量为0.005％，所述二丙酸倍他米松在所述软膏中的含量为0.0643％。4.权利要求1～3任一项所述的软膏的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：A备料将二丙酸倍他米松以微粒形式均匀分散于基质中，得二丙酸倍他米松分散液；将三乙醇胺与苯甲醇搅拌均匀，并将卡泊三醇混合溶解于此，得卡泊三醇溶液；B软膏的制备将所述二丙酸倍他米松分...

【专利技术属性】
技术研发人员：李智，徐飞，林子褀，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85