一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法，3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸，通过3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸苄酯之类化合物在催化剂和供氢体作用下反应得到；所述催化剂选自Pd/C、PtO2或兰尼镍，所述供氢体选自环己烯、环己二烯或者四氢化萘。本方法收率高、立体选择性高、安全性好、反应条件温和，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法。
技术介绍
奥贝胆酸(ObeticholicAcid)，又名INT-747，由美国Intercept制药公司研制开发，适应症为原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病(NASH)，目前处在临床III期。奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂，动物试验已证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，市场潜力巨大。奥贝胆酸，化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸，其结构式如下：CN101203526和CN104781272A公开了奥贝胆酸的制备方法，经过甲酯化、羟基保护、亚乙基化(羟醛缩合)、酯水解、催化氢化得到式(I)化合物，再通过羰基还原得到奥贝胆酸，但上述专利路线甲酯水解过程中，如果pH＜12时，温度低于49-53℃下，MeOH/NaOH溶液中，酯水解不彻底，但是如果在强碱加热条件下，亚乙基又容易降解，最终形成主要杂质鹅去氧胆酸，同时会降低奥贝胆酸制备工艺的收率。因此开发一种新的奥贝胆酸重要中间体式(I)的合成方法有利于奥贝胆酸的产业化。J.Med.Chem.2012,55,84-93公开了以下反应路线：以鹅去氧胆酸(化合物4)为起始原料，经过氧化、苄基保护、羟基保护、亚乙基化(羟醛缩合)、羰基还原和催化氢化得到奥贝胆酸(即化合物2)。该路线解决了酯水解过程中存在的问题，但是化合物8催化氢化过程中(反应f步骤)，虽然可以顺利脱除苄基衍生物的保护，但由于稠环7位羟基富离子化的影响，6位催化加氢困难，得到产物为3,7-二α-羟基-6-亚乙基-5β-24-胆烷酸，而非文献中的化合物2，该反应不适合工业生产。为了解决催化氢化反应中羟基的影响，本专利技术先将化合物7进行催化转移氢化，该步骤催化转移氢化的同时脱掉苄基衍生物保护得到关键中间体化合物(I)，再进行羰基还原得到奥贝胆酸。
技术实现思路
为了解决现有奥贝胆酸合成工艺中酯水解不彻底、催化氢化困难等问题，进一步提高奥贝胆酸的产率和品质，本专利技术提供一种奥贝胆酸中间体3α-羟基-6-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸式(I)的制备方法，该制备方法避免了催化氢化反应中羟基的影响，不存在酯水解步骤。该中间体式(I)经过羰基还原后得到奥贝胆酸，本专利技术方法能够提高奥贝胆酸产率，降低生产成本，提高纯度，降低杂质含量。本专利技术涉及一种式(I)所示奥贝胆酸中间体的制备方法，方法如下：催化转移氢化反应，化合物(VI)在催化剂和供氢体作用下反应得到化合物(I)；所述催化剂选自Pd/C、PtO2或兰尼镍，优选5-20％Pd/C，所述供氢体选自环己烯、环己二烯或者四氢化萘。反应方程式如下：化合物(VI)中Ar为苯基、4-甲基苯基或者4-甲氧基苯基，优选Ar为苯基。上述方法进一步如下：溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或水一种或多种混合体系，反应温度为20～65℃，化合物VI:供氢体摩尔比为1:0.2～1:10，化合物VI:催化剂的摩尔比例为1:0.01～1:0.2。本专利技术第二个目的提供一种通过式(I)中间体制备奥贝胆酸方法，方法如下：硼氢化钠、硼氢化钾等金属还原剂还原化合物(I)羰基得到奥贝胆酸，所述的化合物(I)通过上述方法或者优选方法制备得到。本专利技术优选方案，所述的羰基还原反应所述金属还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，相应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水的混合溶液。本专利技术另一个目的提供一种奥贝胆酸制备方法：S1.氧化反应，化合物(II)在氧化剂存在下，发生氧化反应得到化合物(III)；S2.取代苄基保护，化合物(III)在苄基卤代芳香烃作用下反应得到化合物(IV)；S3.羟基保护反应，化合物(IV)在强碱如二异丙基氨基锂存在下，与硅烷类保护试剂作用下反应得到化合物(V)；S4.亚乙基化aldol反应，化合物(V)在酸性条件下与亲电试剂乙醛反应得到化合物(VI)；S5.催化转移氢化反应，化合物(VI)使用第一个专利技术目的中方法反应得到化合物(I)；S6.羰基还原反应，采用硼氢化钠、硼氢化钾等金属还原剂还原羰基得到奥贝胆酸。Ar为苯基、4-甲基苯基或者4-甲氧基苯基。本专利技术优选方案，其中第一步所述的氧化剂选自次氯酸钠或氯铬酸吡啶盐，优选次氯酸钠。本专利技术优选方案，其中第二步所述的酯化反应，苄基卤代芳香烃为苄溴、对甲基苄溴或对甲氧苄氯，优选苄溴，碱为碳酸铯、碳酸钾或钠氢，优选碳酸铯，反应溶剂为四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺。本专利技术优选方案，其中第三步所述的羟基保护反应，硅烷类保护试剂选自三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷或叔丁基二苯基氯硅烷，优选三甲基氯硅烷，碱选自二异丙基氨基锂或正丁基锂，优选二异丙基氨基锂。本专利技术优选方案，其中第四步所述的亚乙基化aldol反应，亲电试剂选自乙醛，路易斯酸为三氟化硼乙醚，溶剂为无水二氯甲烷。本专利技术优选方案，其中第六步所述的羰基还原反应，还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，相应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水的混合溶液。有益效果：本路线中苄酯的保护，可以有限避免现有技术中碱性水解甲酯造成的亚乙基降解，从而将鹅去氧胆酸降低至0.1％以下，远低于专利CN101203526A中的1％。同时可以通过催化转移氢化顺利脱除苄基，合成奥贝胆酸六步反应总收率到达35％～40％、立体选择性高、不使用氢气作为供氢体、安全性好、反应条件温和，摒除了文献报道中的柱纯化步骤，适合于工业化生产。具体实施方式下述实施例是为了举例说明本专利技术的特定优选的实施方案，并不是为了限制本专利技术的保护范围。所有实施例中，TLC为硅胶HSGF254板，10％磷钼酸乙醇溶液显色，质谱采用FinniganLCQESI-MS质谱仪，1H-NMR采用BRUKERAVANCEAV-500型核磁共振仪，HPLC采用Agilent1260高效液相色谱仪。原料鹅去氧胆酸(CDCA)的制备可按照专利CN102964416A、CN20060609C、CN102827234B报道等现有技术条件制备，也可直接采购市售高纯度CDCA。实施例1a3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(III)的制备向反应瓶中依次加入鹅去氧胆酸(II)(113g，0.288mol)、溴化钠(1.78g，0.0173mol)、乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，化合物(VI)在催化剂和供氢体作用下反应得到化合物(I)；所述催化剂选自Pd/C、PtO2或兰尼镍，所述供氢体选自环己烯、环己二烯或者四氢化萘，反应方程式如下：Ar为苯基、4‑甲氧基苯基、4‑甲基苯基。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，
化合物(VI)在催化剂和供氢体作用下反应得到化合物(I)；所述催化剂选自Pd/C、PtO2或兰尼镍，所述供氢体选自环己烯、环己二烯或者四氢化萘，反应方程式如下：
Ar为苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或者水一
种或多种混合体系，反应温度为20～65℃，化合物VI:供氢体摩尔比为1:0.2～1:10，化合物VI:
催化剂的摩尔比例为1:0.01～1:0.2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，催化剂为5％～20％Pd/C。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，Ar为苯基。
5.一种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，金属还原剂还原化合物(I)的羰基得到奥贝胆酸；
所述的化合物(I)通过权利要求1-4任一方法制备得到。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的金属还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，
溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水的混合溶液。
7.一种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，
S1.氧化反应，化合物(II)在氧化剂存在下，发生氧化反应得到化合物(III)；
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨建楠，李营，赵卿，霍立茹，李战，周静，
申请(专利权)人：南京济群医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32