奥贝胆酸药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥贝胆酸药物组合物及其制备方法，该药物组合物中含有奥贝胆酸、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。该奥贝胆酸药物组合物克服了原料药难溶的特性，并且该组成的奥贝胆酸药物组合物具有较高的生物利用度和稳定性，可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝、胆汁酸腹泻、门静脉血压过高、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎等。

Cholic acid pharmaceutical composition and preparation method of ADI

The invention discloses a Aobei acid pharmaceutical composition and preparation method thereof, the pharmaceutical composition containing Aobei cholic acid, bulking agent, disintegrating agent, adhesive, lubricant. The characteristics of the pharmaceutical composition overcomes Austempered cholic acid insoluble substance, bioavailability and stability and pharmaceutical compositions of the composition of Austempered acid is high, can be used for the treatment of primary biliary cirrhosis and non alcoholic fatty liver, bile acid diarrhea, portal hypertension, alcoholic hepatitis, primary sclerosing cholangitis.

【技术实现步骤摘要】
奥贝胆酸药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体而言，本专利技术涉及一种奥贝胆酸药物组合物及其制备方法。技术背景奥贝胆酸(ObeticholicAcid)又名6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅脱氧胆酸(CDCA)的一种新型衍生物，为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然配体。奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。奥贝胆酸的化学结构式如下：奥贝胆酸为一多晶型化合物，目前公开的技术文献(专利WO2013192097)记载了Intercept制药公司专利技术的奥贝胆酸的A、C、D、G、F晶型以及不定型。由于奥贝胆酸是一种难溶性的药物，其原料药的粒径大小对药物的溶出及吸收具有重要的影响，因此考察奥贝胆酸用于制剂的粒径具有很重要的意义。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或提供一种有用的商业选择。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种奥贝胆酸药物组合物及其制备方法。该奥贝胆酸药物组合物克服了原料药难溶的特性，并且该组成的奥贝胆酸药物组合物具有较高的生物利用度和稳定性，可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝、胆汁酸腹泻、门静脉血压过高、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎等。在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种奥贝胆酸药物组合物，该药物组合物中含有奥贝胆酸、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。根据本专利技术实施例的奥贝胆酸药物组合物克服了原料药难溶的特性，提高了奥贝胆酸的溶解性和溶出速度，从而提高了药物吸收的速度和程度，进而提高奥贝胆酸药物组合物的生物利用度和稳定性，并且该药物组合物可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝、胆汁酸腹泻、门静脉血压过高、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎等，并且该药物组合物组分简单，产品稳定，杂质少。根据本专利技术的实施例，奥贝胆酸可以为经微粉化后的奥贝胆酸微粒，根据本专利技术的具体实施例，奥贝胆酸微粒的平均粒径并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本专利技术的具体示例，奥贝胆酸微粒的平均粒径可以为3.0～250μm。专利技术人通过对奥贝胆酸进行微粉化处理，收集到了不同平均粒径范围的样品，并通过湿法制粒和粉末直接压片工艺制备出不同的奥贝胆酸片进行试验最终发现，当奥贝胆酸微粒的平均粒径为3.0～250μm时可以保证得到一个生物利用度高且稳定的制剂。根据本专利技术的一个实施例，奥贝胆酸微粒的平均粒径优选为3.0～150μm。由此，可以进一步保证生所得制剂具有较高的生物利用度和稳定性。根据本专利技术的具体实施例，奥贝胆酸微粒的平均粒径更优选为3.0～10μm。专利技术人发现，采用该粒径范围的奥贝胆酸微粒，所得制剂的生物利用度和稳定性最佳。根据本专利技术的实施例，奥贝胆酸原料的具体类型并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本专利技术的具体实施例，可以采用晶型或无定型原料，具体的，奥贝胆酸晶型可以采用C、G、F晶型中的至少一种。由此，可以保证所得药物组合物具有较高的生物利用度和稳定性。根据本专利技术的具体示例，优选为无定型原料。由此，可以进一步保证所得药物组合物具有较高的生物利用度和稳定性。根据本专利技术的实施例，填充剂的具体类型并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本专利技术的具体实施例，填充剂可以为选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉和甘露醇中的至少一种。由此，可以进一步保证所得药物组合物具有较高的生物利用度和稳定性。根据本专利技术的具体示例，填充剂可以为选自微晶纤维素和乳糖中的至少一种。根据本专利技术的实施例，崩解剂的具体类型并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本专利技术的具体实施例，崩解剂可以为选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的至少一种。由此，可以促进该药物快速溶解，从而积极发挥药效。根据本专利技术的具体示例，崩解剂可以为羧甲淀粉钠。根据本专利技术的实施例，粘合剂的具体类型并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本专利技术的具体实施例，粘合剂可以为选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和淀粉浆中的至少一种。由此，可以显著提高该药物组合物的稳定性。根据本专利技术的具体示例，粘合剂可以为羟丙甲基纤维素。根据本专利技术的实施例，润滑剂的具体类型并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本专利技术的具体实施例，润滑剂可以为选自滑石粉、十二烷基硫酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙和聚乙二醇4000中的至少一种。由此，可以进一步保证所得药物组合物具有较高的生物利用度和稳定性。根据本专利技术的具体示例，润滑剂可以为硬脂酸镁。根据本专利技术的实施例，奥贝胆酸药物组合物为固体口服制剂，优选为片剂或胶囊，最优选为片剂。由此，可以保证所得药物组合物具有较高的生物利用度和稳定性。根据本专利技术的实施例，奥贝胆酸药物组合物的规格可以为1～50mg，优选为5～25mg。在本专利技术的另一方面，本专利技术提供制备上述奥贝胆酸药物组合物的方法，包括：(a)将奥贝胆酸微粉化，以便获得平均粒径为3.0～250μm的奥贝胆酸微粒；(b)制备粘合剂溶液；(c)将奥贝胆酸与填充剂、崩解剂混合均匀，得到含有主药和赋形剂的粉末；(d)将步骤(b)制得的所述粘合剂溶液加入到所述含有主药和赋形剂的粉末中，并进行制粒、干燥；(e)将步骤(d)得到的干燥药物颗粒过筛整粒，然后加入润滑剂，并进行压片，以便获得奥贝胆酸药物组合物；(e)过筛整粒，加入润滑剂，测定颗粒中奥贝胆酸的含量，压片，得奥贝胆酸药物组合物成品。由此，采用该方法可以有效制备得到上述具有较高的生物利用度和稳定性的奥贝胆酸药物组合物，并且专利技术人通过对奥贝胆酸进行微粉化处理，收集到了不同平均粒径范围的样品，并通过湿法制粒和粉末直接压片工艺制备出不同的奥贝胆酸片进行试验最终发现，当奥贝胆酸微粒的平均粒径为3.0～250μm时可以保证得到一个生物利用度高且稳定的制剂，同时该制备方法工艺简单，适合于工业化大生产。需要说明的是，上述针对奥贝胆酸药物组合物所描述的特征和优点同样适用于该制备奥贝胆酸药物组合物的方法，此处不再赘述。根据本专利技术的一个实施例，奥贝胆酸微粒的平均粒径优选为3.0～150μm。由此，可以进一步保证生所得制剂具有较高的生物利用度和稳定性。根据本专利技术的具体实施例，奥贝胆酸微粒的平均粒径更优选为3.0～10μm。专利技术人发现，采用该粒径范围的奥贝胆酸微粒，所得制剂的生物利用度和稳定性最佳。根据本专利技术的实施例，奥贝胆酸原料的具体类型并不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择，根据本专利技术的具体实施例，可以采用晶型或无定型原料，具体的，奥贝胆酸晶型可以采用C、G、F晶型中的至少一种。由此，可以保证所得药物组合物具有较高的生物利用度和稳定性。根据本专利技术的具体示例，优选为无定型原料。由此，可以进一步保证所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥贝胆酸药物组合物，其特征在于，所述奥贝胆酸药物组合物中含有奥贝胆酸、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

【技术特征摘要】
1.一种奥贝胆酸药物组合物，其特征在于，所述奥贝胆酸药物组合物中含有奥贝胆酸、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸药物组合物，其特征在于，所述奥贝胆酸为经微粉化后的奥贝胆酸微粒，所述奥贝胆酸微粒的平均粒径为3.0～250μm。3.根据权利要求2所述的奥贝胆酸药物组合物，其特征在于，所述奥贝胆酸微粒的平均粒径为3.0～150μm，优选为3.0～10μm。4.根据权利要求1所述的奥贝胆酸药物组合物，其特征在于，所述奥贝胆酸采用晶型或无定型原料，优选为无定型原料。5.根据权利要求1-4任一项所述的奥贝胆酸药物组合物，其特征在于，所述填充剂为选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉和甘露醇中的至少一种；任选地，所述崩解剂为选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的至少一种；任选地，所述粘合剂为选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和淀粉浆中的至少一种；任选地，所述润滑剂为选自滑石粉、十二烷基硫酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙和聚乙二醇4000中的至少一种。6.根据权利要求5所述的奥贝胆酸药物组合物，其特征在于，所述填充剂为选自微晶纤维素和乳糖中的至少一种；任选地，所述崩解剂为羧甲淀粉钠；任选...

【专利技术属性】
技术研发人员：付友珍，贾田，刘大鹏，钱丽娜，王晓星，
申请(专利权)人：中美华世通生物医药科技武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42