用于治疗化学敏感性或化学耐药性肿瘤的Dendrogenin A和抗肿瘤剂制造技术

本发明专利技术涉及包含5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]胆甾烷-3b-醇或其药学可接受盐和抗肿瘤剂的成套试剂盒在治疗癌症中的用途。此外，本发明专利技术涉及Dendrogenin A或其药学可接受盐在治疗化学耐药性癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗癌症。更具体地，本专利技术涉及包含5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]胆甾烷-3b-醇或其药学可接受盐和抗肿瘤剂的成套试剂盒(kit-of-parts)在治疗癌症中的用途。此外，本专利技术涉及5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]胆甾烷-3b-醇或其药学可接受盐在治疗化学耐药性癌症中的用途。
技术介绍
癌症管理包括外科手术、放疗和化疗，其可以单独或组合、同时或顺次使用。化疗使用作为预防或抑制肿瘤成熟和增殖的药物的抗肿瘤剂。抗肿瘤剂通过有效靶向快速分裂的细胞起作用。由于抗肿瘤剂影响细胞分裂，具有高生长比率的肿瘤(例如急性髓性白血病和侵袭性淋巴瘤，包括霍奇金病)对化疗更敏感，因为较大比例的靶细胞在任何时候都在进行细胞分裂。具有较缓生长速率的恶性肿瘤例如慢性淋巴瘤，倾向于对化疗的反应适度得多。然而，在化疗治疗期间化学耐药性的发展是永恒的问题。例如，急性髓性白血病(AML)的常规治疗包括组合施用阿糖胞苷和蒽环类药物例如柔红霉素。5年总存活率在年轻成人中为40％和在年长患者中为约10％。响应速率随年龄显著变化，大于60岁的患者中从40％至55％，大于70岁的患者中从24％至33％。这对于具有不利的细胞遗传学图谱的年长者甚至更糟，随着增长的年龄和恶化，在治疗后30天内的死亡为10％-50％。此外，这些分子的使用限制还归因于副作用，尤其是出现慢性心脏毒性(与蒽环类药物有关)。超过60岁的患者中密集化疗相关的毒性死亡率是10-20％。根据常规方案的风险-效益曲线，仅30％患有新诊断的AML的年长患者接受抗肿瘤化疗。在过去的几十年中，对于患有AML的年轻患者仅具有中等的结果改进，但对于大于60岁的成人(患有AML的大部分患者)没有改进。该数据强调需要减少抗肿瘤剂的剂量方案以治疗化学敏感性肿瘤并绕过化学耐药性肿瘤对抗肿瘤剂的耐药性的新的组合方法。必须克服两个主要问题以实现这些目标：1)化学耐药性；2)抗肿瘤药的内在毒性。已经提出各种假说来解释化学耐药性的现象。所述假说包括药物跨越质膜的输送改变、遗传响应、DNA修复增强、靶分子改变、通向靶细胞、新陈代谢效应和生长因子。最近，已经鉴定了将化疗药物从细胞内部主动移动到细胞外部的癌细胞表面上的小泵。目前正在进行对p-糖蛋白和其他这种化疗射流泵的研究。已经发现抑制p-糖蛋白功能的药物能增强化疗的功效。然而，该方法在临床评估期间失败。(KolitzJE等,Blood2010；BurnettAK等,BrJHematol2009)。迫切需要开发新的治疗方案以克服肿瘤的化学耐药性或增加肿瘤对抗肿瘤药的敏感性。药学活性化合物5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]胆甾烷-3b-醇以名称DendrogeninA所知。其结构式I如下：DendrogeninA公开于WO03/89449和deMedina等(J.Med.Chem.,2009andNatureCommun.2013)，已经显示其诱导各种肿瘤细胞系的细胞死亡。DendrogeninA是在哺乳动物中鉴定的第一个内源性甾体生物碱。确定DendrogeninA酶促形成于哺乳动物组织提取液中且是胆固醇环氧水解酶的选择性抑制剂(deMedina等,NatureCommunications,2013)。DendrogeninA诱导肿瘤细胞分化和免疫细胞浸润。DendrogeninA的性质及其在肿瘤中的水平降低表明其保持细胞完整和分化的生理功能。令人惊讶地，本专利技术人已经发现，DendrogeninA能够恢复对抗肿瘤剂具有化学耐药性的肿瘤的敏感性或增加抗肿瘤剂对肿瘤的效果，这反过来允许降低针对化学敏感性肿瘤的抗肿瘤剂的有效细胞毒性剂量。专利技术简述本专利技术的目的是包含5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]胆甾烷-3b-醇或其药学可接受盐和抗肿瘤剂的成套试剂盒在治疗癌症中的用途。在一个实施方式中，癌症是腺泡腺癌、腺泡癌、肢端雀斑样痣黑素瘤、光线性角化病、腺癌、腺样囊性癌、腺鳞癌、附件癌、肾上腺剩余肿瘤、肾上腺皮质癌、醛固酮分泌癌、腺泡状软组织肉瘤、无黑色素性黑素瘤、无黑色素性甲状腺癌、血管肉瘤、大汗腺癌、阿什肯肿瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、肛管基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、胆管癌、骨癌、骨髓癌、葡萄样肉瘤、脑癌、乳腺癌、细支气管肺泡癌、支气管腺癌、支气管癌、多形性腺瘤癌、宫颈癌、绿色瘤、肝小胆管癌、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脉络丛癌、透明细胞性腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、粉刺状癌、产生考的索的癌、柱状细胞癌、去分化脂肪肉瘤、前列腺导管腺癌、导管癌、原位导管癌、十二指肠癌、分泌腺癌、胚胎性癌、子宫内膜癌、子宫内膜间质癌、上皮样肉瘤、食管癌、尤文氏肉瘤、外植体癌、纤维母细胞性肉瘤、纤维癌、纤维层状癌、纤维肉瘤、滤泡性甲状腺癌、胆囊癌、胃腺癌、巨细胞癌、巨细胞肉瘤、骨巨细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、颗粒细胞癌、头颈癌、血管瘤、血管肉瘤、肝胚细胞瘤、肝细胞癌、何氏细胞癌、回肠癌、浸润性小叶癌、炎性乳癌、导管内癌、表皮内癌、空肠癌、卡波西氏肉瘤、克鲁肯伯格氏瘤、库利奇茨基细胞癌、枯氏细胞肉瘤、大细胞癌、喉癌、恶性雀斑样痣性黑素瘤、脂肪肉瘤、肝癌、小叶癌、原位小叶癌、肺癌、淋巴上皮瘤、淋巴上皮瘤、淋巴肉瘤、恶性黑色素瘤、髓样癌、甲状腺髓样癌、成髓细胞瘤、脑膜癌、梅克尔细胞癌、微乳头状癌、混合细胞肉瘤、粘液癌、粘液表皮样癌、粘膜黑素瘤、粘液样脂肪肉瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、肾母细胞癌、神经母细胞瘤、结节性黑素瘤、非透明细胞肾癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、眼黑素瘤、口腔癌、骨样癌、骨肉瘤、卵巢癌、佩吉特氏癌、胰腺癌、胰母细胞瘤、乳头状腺癌、乳头状癌、乳头状甲状腺癌、骨盆癌、壶腹周围癌、叶状肿瘤、垂体癌、多形性脂肪肉瘤、胸膜肺胚细胞瘤、原发性骨内癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、圆形细胞脂肪肉瘤、瘢痕癌、血吸虫病性膀胱癌、施奈德氏癌、皮脂腺癌、印戒细胞癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小细胞骨肉瘤、软组织肉瘤、梭形细胞癌、梭形细胞肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、浅表扩散性黑素瘤、滑膜肉瘤、毛细管扩张性肉瘤、端管癌、阴囊癌、甲状腺癌、转移细胞癌、管状癌、致癌性黑素瘤、未分化性癌、脐尿管腺癌、膀胱癌、子宫癌、子宫体癌、葡萄膜黑色素瘤、肛门癌、cerrucous癌、绒毛状癌、高分化脂肪肉瘤、维尔姆氏肿瘤或卵黄囊瘤。在一个实施方式中，本专利技术成套试剂盒用于治疗患有肿瘤的患者的癌症，当不与5a-羟基-6b-[2本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含5a‑羟基‑6b‑[2‑(1H‑咪唑‑4‑基)乙基氨基]胆甾烷‑3b‑醇或其药学可接受盐和抗肿瘤剂的成套试剂盒在治疗癌症中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.04 EP 13306206.71.包含5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]胆甾烷-3b-醇或其药学可接受盐和
抗肿瘤剂的成套试剂盒在治疗癌症中的用途。
2.如权利要求1所述的成套试剂盒的用途，其中所述癌症是腺泡腺癌、腺泡癌、肢端雀
斑样痣黑素瘤、光线性角化病、腺癌、腺样囊性癌、腺鳞癌、附件癌、肾上腺剩余肿瘤、肾上腺
皮质癌、醛固酮分泌癌、腺泡状软组织肉瘤、无黑色素性黑素瘤、无黑色素性甲状腺癌、血管
肉瘤、大汗腺癌、阿什肯肿瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、肛管基底细胞样癌、基底鳞状细胞
癌、胆管癌、骨癌、骨髓癌、葡萄样肉瘤、脑癌、乳腺癌、细支气管肺泡癌、支气管腺癌、支气管
癌、多形性腺瘤癌、宫颈癌、绿色瘤、肝小胆管癌、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脉络丛癌、透明细胞
性腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、粉刺状癌、产生考的索的癌、柱状细胞癌、去分化脂肪肉瘤、前
列腺导管腺癌、导管癌、原位导管癌、十二指肠癌、分泌腺癌、胚胎性癌、子宫内膜癌、子宫内
膜间质癌、上皮样肉瘤、食管癌、尤文氏肉瘤、外植体癌、纤维母细胞性肉瘤、纤维癌、纤维层
状癌、纤维肉瘤、滤泡性甲状腺癌、胆囊癌、胃腺癌、巨细胞癌、巨细胞肉瘤、骨巨细胞瘤、神
经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、颗粒细胞癌、头颈癌、血管瘤、血管肉瘤、肝胚细胞瘤、肝细
胞癌、何氏细胞癌、回肠癌、浸润性小叶癌、炎性乳癌、导管内癌、表皮内癌、空肠癌、卡波西
氏肉瘤、克鲁肯伯格氏瘤、库利奇茨基细胞癌、枯氏细胞肉瘤、大细胞癌、喉癌、恶性雀斑样
痣性黑素瘤、脂肪肉瘤、肝癌、小叶癌、原位小叶癌、肺癌、淋巴上皮瘤、淋巴上皮瘤、淋巴肉
瘤、恶性黑色素瘤、髓样癌、甲状腺髓样癌、成髓细胞瘤、脑膜癌、梅克尔细胞癌、微乳头状
癌、混合细胞肉瘤、粘液癌、粘液表皮样癌、粘膜黑素瘤、粘液样脂肪肉瘤、粘液肉瘤、鼻咽
癌、肾母细胞癌、神经母细胞瘤、结节性黑素瘤、非透明细胞肾癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞
癌、眼黑素瘤、口腔癌、骨样癌、骨肉瘤、卵巢癌、佩吉特氏癌、胰腺癌、胰母细胞瘤、乳头状腺
癌、乳头状癌、乳头状甲状腺癌、骨盆癌、壶腹周围癌、叶状肿瘤、垂体癌、多形性脂肪肉瘤、
胸膜肺胚细胞瘤、原发性骨内癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉
瘤、圆形细胞脂肪肉瘤、瘢痕癌、血吸虫病性膀胱癌、施奈德氏癌、皮脂腺癌、印戒细胞癌、皮
肤癌、小细胞肺癌、小细胞骨肉瘤、软组织肉瘤、梭形细胞癌、梭形细胞肉瘤、鳞状细胞癌、胃
癌、浅表扩散性黑素瘤、滑膜肉瘤、毛细管扩张性肉瘤、端管癌、阴囊癌、甲状腺癌、转移细胞
癌、管状癌、致癌性黑素瘤、未分化性癌、脐尿管腺癌、膀胱癌、子宫癌、子宫体癌、葡萄膜黑
色素瘤、肛门癌、cerrucous癌、绒毛状癌、高分化脂肪肉瘤、维尔姆氏肿瘤或卵黄囊瘤。
3.如权利要求1所述的成套试剂盒的用途，其中所述癌症是血液系统癌症或血癌，例如
白血病，尤其是急性髓性白血病或急性淋巴细胞性白血病；淋巴瘤，尤其是非霍奇金氏淋巴
瘤或多发性骨髓瘤。
4.如权利要求1-3任一项所述的成套试剂盒的用途，用于治疗患有肿瘤的患者的癌症，
当不与5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]胆甾烷-3b-醇或其药学可接受盐组合向
所述患者施用时，所述肿瘤对所述抗肿瘤剂是化学耐药的。
5.如权利要求1或2所述的成套试剂盒的用途，用于治疗患有对所述抗肿瘤剂化学耐药
的肿瘤的患者的癌症，其中向所述患者施用的与5a-羟基-6b-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨
基]胆甾烷-3b-醇或其药学可接受盐组合的抗肿瘤剂的剂量低于当不与5a-羟基-6b-[2-
(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·德梅迪纳，M·帕亚尔斯，C·雷谢尔，M·普瓦罗，S·希尔温特普瓦罗，
申请(专利权)人：艾菲彻姆，国家医疗保健研究所，
类型：发明
国别省市：法国;FR