硫代-羟吲哚衍生物在治疗与激素有关的病症中的用途制造技术

本发明专利技术提供诱导避孕的方法，其包括给予妇女一种含式（Ⅰ）的化合物或其互变体的组合物，在一种给药方案中，其包括给予一种或多种选择性雌激素受体调节剂，其中式（Ⅰ）以及其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［５］和Ｑ↑［１］如在本文中所定义。本发明专利技术还提供激素替代疗法、并用于治疗癌症、功能障碍性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症以及多囊性卵巢综合征的方法，其包括给予一种式Ⅰ的化合物以及一种选择性雌激素受体调节剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
硫代－羟吲哚衍生物在治疗与激素有关的病症中的用途的制作方法专利技术
技术介绍
领域本专利技术一般地涉及使用含小分子的组合物治疗与激素有关的病症。
技术介绍
在治疗与激素有关的病症中，已经找到许多成功的治疗法，包括给予天然的和合成的激素。具体地说，由于雌激素的积极效果，已经使用雌激素来维持骨密度、中枢神经系统(CNS)功能以及用来保护由于老化作用引起的器官系统。但是，给予雌激素也具有重大的缺点，包括患癌症的风险增加。在本领域中，还需要继续提供可供选择的方法，以便减轻症状和/或消除各种与激素有关的病症。专利技术概述一方面，本专利技术提供一种诱导避孕的方法，其包括给予一种式I的化合物以及一种选择性雌激素受体调节剂，其中式I是 另一方面，本专利技术提供一种激素替代疗法，其包括给予一种式I的化合物以及一种选择性雌激素受体调节剂。还一方面，本专利技术提供治疗癌症、功能障碍性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症以及多囊性卵巢综合症的方法，其包括给予一种式I的化合物以及一种选择性雌激素受体调节剂。本专利技术的其它方面和优点在其下面本专利技术的优选实施方案的详细说明中进行进一步地描述。专利技术的详细说明本专利技术提供与激素有关的病症的治疗方法，包括给予哺乳动物一种包含式I化合物的组合物，以一种用药方案进行给药该方案包括给予哺乳动物药学有效量的一种或多种选择性雌激素受体调节剂。优选地，根据本专利技术所治疗的哺乳动物患者是人，更优选是女性。当用来诱导避孕时，该哺乳动物患者是处于生育年龄的女性。此外，当用来提供激素替代疗法时，该哺乳动物患者优选是绝经前、绝经或绝经后的女性。术语″选择性雌激素受体调节剂″或″SERM″是用来描述一种化合物，其作为雌激素受体的一种激动剂或拮抗剂以一种组织依赖性的方法表现出活性。在某些组织中，SERM可以作为雌激素受体激动剂，在其它类型的组织中，SERM可以作为拮抗剂。术语SERM还可以与术语″抗雌激素″相互交换。术语雌激素是用来描述任何雌激素药剂。优选地，雌激素药剂是一种结合的马雌激素。许多与激素有关的病症可以根据本专利技术的方法进行治疗。优选地，与雌激素有关的病症可以使用本专利技术的组合物进行治疗。这些与雌激素有关的病症可以包括，但不限于，诱导避孕，提供激素替代疗法，治疗肥胖症、癌症、骨质疏松症、子宫内膜异位症、更年期综合征(包括绝经前、绝经或绝经后综合征)、头发损失(脱发)、糖尿病、阿尔茨海默氏病、尿失禁、关节炎、胃肠(GI)道病症、粉刺、白内障、多毛症、多囊性卵巢综合症、子宫平滑肌瘤、多发性骨髓瘤、功能障碍性出血、淋巴瘤、痛经，以及刺激食物摄取。可以根据本专利技术进行治疗的癌症的例子包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、中枢神经系统(CNS)癌、子宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌和肾癌。本专利技术提供诱导避孕的方法，包括给予生育年龄的女性一种包含式I化合物的组合物的步骤，以一种用药方案给药，该方案包括给予女性药学有效量的一种或多种选择性雌激素受体调节剂。本专利技术还提供激素替代疗法，包括给予女性一种包含式I化合物的组合物的步骤，以一种用药法方案给药，该方案包括给予女性药学有效量的一种或多种选择性雌激素受体调节剂。这种疗法可以在绝经期或者是绝经期前或后进行。此外，本专利技术提供治疗癌症的方法，包括给予有此需要的哺乳动物一种包含式I化合物的组合物的步骤，以一种用药方案给药，该方案包括给予哺乳动物药学有效量的一种或多种选择性雌激素受体调节剂。此外，本专利技术提供治疗功能障碍性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症或多囊性卵巢综合征的方法，包括给予有此需要的女性一种包含式I化合物的组合物的步骤，以一种用药方案给药，该方案包括给予女性药学有效量的一种或多种选择性雌激素受体调节剂。I.在本专利技术方法中使用的组合物在一种实施方案中，本专利技术的方法包括给予式I的化合物，其制备描述在US专利号6,355,648和国际专利公开号WO 00/66555中，这些文献在此引入本文作为参考。适宜地，这些化合物是黄体酮-受体(PR)调节剂，当用于本专利技术的方法中时，其作为PR激动剂给予。式I的化合物具有结构 其中R1和R2选自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙酰基)、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、烷芳基、取代的烷芳基、烷基杂芳基、取代的烷基杂芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基以及取代的3-丙炔基；或者R1和R2连接在一起形成一个选自基团-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的环； m是1-4的整数；n是1-5的整数；p是1-4的整数；或者R1和R2形成一个与C(CH3)2、C(环烷基)、O或C(环醚)连接的双键；R3选自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C3-C6链烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；R4选自H、卤素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基和取代的C1-C6氨基烷基；R5选自基团a)、b)和c)a)具有下面结构的取代的苯环 X选自卤素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、取代的C1-C3全氟烷基、5或6元的含1-3个杂原子的杂环、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；RC选自H、C1-C3烷基和取代的C1-C3烷基；Y和Z独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基； b)5或6元的含1、2或3个选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子的杂环，并且该杂环具有一个或两个选自下面的独立取代基H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD；RD选自H、NH2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述的部分是任选被1-3个选自卤素本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其互变体在制备用于诱导避孕的药物中的用途，所述的药物与至少一种选择性雌激素受体调节剂一起使用，其特征在于：式Ⅰ具有下面的结构：＊＊＊Ⅰ其中：　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］选自Ｈ、烷基、取代的烷基、 ＯＨ、Ｏ（烷基）、Ｏ（取代的烷基）、Ｏ（乙酰基）、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、烷芳基、取代的烷芳基、烷基杂芳基、取代的烷基杂芳基、１－丙炔基、取代的１－丙炔基、３－丙炔基和取代的３－丙炔基；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连接在一 起形成一个选自基团－ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨ↓［２］－、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｏ－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｈ）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－和－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（烷基）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－的环；ｍ是１－４的整数；ｎ是１－５的整数；ｐ是 １－４的整数；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］形成一个与Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、Ｃ（环烷基）、Ｏ或Ｃ（环醚）连接的双键；Ｒ↑［３］选自Ｈ、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［ ３］－Ｃ↓［６］链烯基、取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基、炔基、取代的炔基和ＣＯＲ↑［Ａ］；Ｒ↑［Ａ］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］ 烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］氨基烷基和取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］氨基烷基；Ｒ↑［４］选自Ｈ、卤素、ＣＮ、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、取代的Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］氨基烷基和取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］氨基烷基；Ｒ↑［５］选自基团ａ）、ｂ）和ｃ）：ａ）具有下面结构的取代的苯环：＊＊＊Ｘ选自卤素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷 基、取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］...

【技术特征摘要】
US 2002-6-25 60/391,8261.式I的化合物或其互变体在制备用于诱导避孕的药物中的用途，所述的药物与至少一种选择性雌激素受体调节剂一起使用，其特征在于式I具有下面的结构 其中R1和R2选自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙酰基)、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、烷芳基、取代的烷芳基、烷基杂芳基、取代的烷基杂芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；或者R1和R2连接在一起形成一个选自基团-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的环；m是1-4的整数；n是1-5的整数；p是1-4的整数；或者R1和R2形成一个与C(CH3)2、C(环烷基)、O或C(环醚)连接的双键；R3选自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C3-C6链烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；R4选自H、卤素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基和取代的C1-C6氨基烷基；R5选自基团a)、b)和c)a)具有下面结构的取代的苯环 X选自卤素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、取代的C1-C3全氟烷基、5或6元的具有1-3个杂原子的杂环、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；RC选自H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；Y和Z独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3硫烷基和取代的C1-C3硫烷基；b)5或6元的具有1、2或3个选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子的杂环，并且该杂环具有一个或两个选自下面的独立取代基H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD；RD选自H、NH2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述的部分是任选被1-3个选自卤素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的取代基所取代；Q1是S、N R7或CR8R9；R7选自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、SO2CF3、OR11和NR11R12；R8和R9是独立的取代基，选自H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的的杂环、NO2、CN和CO2R10；R10是C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；或者CR8R9包含一个具有下列结构的6元环 R11和R12独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、磺酰基和取代的磺酰基；或其药学上可接受的盐、互变体、代谢物或前药。2.权利要求1的用途，其特征在于所述的式I的化合物和所述的选择性雌激素受体调节剂以单一组合物的形式给药。3.权利要求1的用途，其特征在于所述的式I的化合物和所述的选择性雌激素受体调节剂分开给药。4.权利要求1的用途，其特征还在于所述的选择性雌激素受体调节剂选自EM-800、EM-652、雷洛昔芬盐酸盐、阿佐昔芬、拉索昔芬、屈洛昔芬、它莫西芬柠檬酸盐、4-羟基它莫西芬柠檬酸盐、氯芪酚胺柠檬酸盐、托瑞米芬柠檬酸盐、pipendoxifene、碘昔芬、左美洛昔芬、苯并二氢吡喃、nafoxidene和bazedoxifene。5.权利要求1的用途，其特征在于所述的化合物以约0.1-约50mg的日剂量给药。6.权利要求1的用途，其特征在于所述药物可以给药的方案包括每天给予所述的式I的化合物，给药1-约21天，其中所述的给药方案是每月重复的一个周期。7.权利要求1的用途，其特征在于所述的选择性雌激素受体调节剂以约0.2-约100mg的日剂量给药。8.权利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R1和R2连接在一起形成一个-CH2(CH2)nCH2-的环；n是3；R3和R4是H；R5是具有下面结构的取代的苯环 X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3个杂原子的5元杂环和C1-C3烷硫基；RB是C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基，其中所述的氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2；Y选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3硫烷基。9.权利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R1和R2连接在一起形成一个-CH2(CH2)nCH2-的环；n是3；R3和R4是H；R5是具有下面结构的5元环 U是O、S或NR6；X’选自卤素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；RB是C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基，其中所述的氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2；Y’选自H、卤素和C1-C4烷基，其中所述的卤素是F。10.权利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R1和R2连接在一起形成一个-CH2(CH2)nCH2-的环；n是3；R3和R4是H；R5是具有下面结构的6元环 X1是N或CX2；X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB或NO2；RB是C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基，其中所述的氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2。11.权利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R1和R2是烷基或取代的烷基；以及R3是H。12.权利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R1和R2连接在一起形成一个选自-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的环；R3是H。13.权利要求1的用途，其特征在于在式I的化合物中，R3是H；Q1是S或NR7。14.权利要求1的用途，其特征在于该化合物选自5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮、3-(1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苄腈、4-(1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩腈、3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈、4-甲基-5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫代酰胺、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-H-吡咯-2-腈、5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩腈、5-(1，2-二氢-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈、5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮、3-苄基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮、4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-糠腈、5-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮、3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟苄腈、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶腈、5-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃腈、5″-(3-氯苯基)螺[环丁烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(2-氯苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(4-氯苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(1″，2″-二氢-2″-硫代螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(1″，2″-二氢-2″-硫代螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-2-噻吩腈、5″-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(3-羟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟苄腈、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-正丁基-2-噻吩腈、5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-N-羟基螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2″-胺、5′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(2-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(4-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-硝基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-氰基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、3-(1′，2′-二氢-2′-(肟基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈、5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧基亚氨基)-5′-基)-2-噻吩腈、3-氟-N′-羟基-5-(2′-(羟氨基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苯甲亚胺酸酰胺、N′-羟基-5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲亚胺酸酰胺、N′-羟基-4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-肟基)-5′-基-2-噻吩甲亚胺酸酰胺、N′-羟基-5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩carboxidamide、5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈、5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈、5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-亚基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈、5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈、5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈、3-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈、5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈、5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈、5-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-噻吩-2-腈和4-(2′-氰基亚甲基-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，或其药学上可接受的盐、互变体、代谢物或前药。15.权利要求1的用途，其特征在于，所述化合物选自5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亚基氨腈，或其药学上可接受的盐、互变体、代谢物或前药。16.式II的化合物或其互变体在制备用于诱导避孕的药物中的用途，所述的药物与至少一种选择性雌激素受体调节剂一起使用，其特征在于式II具有下面的结构 其中R11选自H、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、磺酰基和取代的磺酰基；R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面结构的取代的苯环 其中X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNHOH、CNH2NOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3个杂原子的5元杂环和C1-C3烷硫基；Y选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3烷硫基；(ii)具有下面结构的5元环 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’选自卤素、CN、NO2、CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’选自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面结构的6元环 其中X1是N或CX2；X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其药学上可接受的盐、互变体、代谢物或前药。17.权利要求16的用途，其特征在于在结构II的化合物中，R5是所述的5元环以及U是O或S。18.式III的化合物或其互变体在制备用于诱导避孕的药物中的用途，所述的药物与至少一种选择性雌激素受体调节剂一起使用，其特征在于式III具有下面的结构 其中R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面结构的取代的苯环 其中X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3个杂原子的5元杂环和C1-C3烷硫基；Y选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3烷硫基；(ii)具有下面结构的5元环 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’选自卤素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’选自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面结构的6元环 其中X1是N或CX2；X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其药学上可接受的盐、互变体、代谢物或前药。19.权利要求17的用途，其中R5是5元环(ii)以及U是O或S。20.式IV的化合物或其互变体在制备用于诱导避孕的药物中的用途，所述的药物与至少一种选择性雌激素受体调节剂一起使用，其特征在于式IV具有下面的结构 其中R8选自H、CO2R10、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、烷基、取代的烷基和CN；R10是C1-C3烷基；R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面结构的取代的苯环 其中X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3个杂原子的5元杂环和C1-C3烷硫基；Y选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3烷硫基；(ii)具有下面结构的5元环 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’选自卤素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’选自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面结构的6元环 其中X1是N或CX2；X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其药学上可接受的盐、互变体、代谢物或前药。21.权利要求20的用途，其中R5是5元环(ii)以及U是O或S。22.式V的化合物或其互变体在制备用于诱导避孕的药物中的用途，所述的药物与至少一种选择性雌激素受体调节剂一起使用，其特征在于式V具有下面的结构 R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面结构的取代的苯环 其中X选自卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNOH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、具有1-3个杂原子的5元杂环和C1-C3烷硫基；Y选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基和C1-C3烷硫基；(ii)具有下面结构的5元环 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’选自卤素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’选自H、F和C1-C4烷基；或(iii)具有下面结构的6元环 其中X1是N或CX2；X2是卤素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其药学上可接受的盐、互变体、代谢物或前药。23.权利要求22的用途，其中R5是5元环(ii)以及U是O或S。24.式I的化合物或其互变体在制备用于激素替代疗法的药物中的用途，所述的药物与至少一种选择性雌激素受体调节剂一起使用，其特征在于式I具有下面的结构 其中R1和R2选自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙酰基)、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、烷芳基、取代的烷芳基、烷基杂芳基、取代的烷基杂芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；或者R1和R2连接在一起形成一个选自基团-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的环；m是1-4的整数；n是1-5的整数；p是1-4的整数；或者R1和R2形成一个与C(CH3)2、C(环烷基)、O或C(环醚)连接的双键；R3选自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C3-C6链烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；R4选自H、卤素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基和取代的C1-C6氨基烷基；R5选自基团a)、b)和c)a)具有下面结构的取代的苯环 X选自卤素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、取代的C1-C3全氟烷基、5或6元的具有1-3个杂原子的杂环、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基和取代的C1-C3氨基烷基；RC选自H、C1-C3烷基和取代的C1-C3烷基；Y和Z独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷硫基和取代的C1-C3烷硫基；b)具有1、2或3个选自O、S、SO、SO2和NR6的杂原子的5或6元杂环，并且该杂环具有一个或两个选自下面的独立取代基H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD；RD选自H、NH2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述的部分是任选被1-3个选自卤素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的取代基所取代；Q1是S、NR7或CR8R9；R7选自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、SO2CF3、OR11和NR11R12；R8和R9是独立的取代基，选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的的杂环、NO2、CN和CO2R10；R10是C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；或者CR8R9包含一个具有下列结构的6元环 R11和R12独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、磺酰基和取代的磺酰基；或其药学上可接受的盐、互变体、代谢物或前药。25.权利要求24的用途，其中所述的激素替代疗法是绝经前、绝经或绝经后。26.权利要求24的用途，其中在式I化合物中，R1和R2是烷基或取代的烷基；R3是H。27.权利要求24的用途，其中在式I的化合物中，R1和R2连接在一起形成一个选自基团-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)mCH2-、-O(CH2)pO-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(H)CH2CH2-和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的环；R3是H。28.权利要求24的用途，其中在式I的化合物中，R3是H；Q1是S或NR7。29.权利要求24的用途，其中式I的化合物选自5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮、3-(1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苄腈、4-(1′，2′-二氢-2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩腈、3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈、4-甲基-5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫代酰胺、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-H-吡咯-2-腈、5-(2′-硫代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-腈、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩腈、5-(1，2-二氢-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈、5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮、3-苄基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮、4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-糠腈、5-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮、3-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟苄腈、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶腈、5-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(5-氯-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃腈、5-(3-氯-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩腈、5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃腈、5″-(3-氯苯基)螺[环丁烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(2-氯苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5″-(4-氯苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(1″，2″-二氢-2″-硫代螺[环己烷-1，3″-[3H ]吲哚]-5″-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(1″，2″-二氢-2″-硫代螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-2-噻吩腈、5″-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮、5-(3-羟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-硫酮、5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、4-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟苄腈、5-(1，2-二氢-2-硫代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-正丁基-2-噻吩腈、5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮、5-(3-氯苯基)-N-羟基螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺、N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2″-胺、5′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(2-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(4-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-硝基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、5′-(3-氰基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟、3-(1′，2′-二氢-2′-(肟基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈、5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩腈、5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈、5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈、5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-2-腈、4-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧基亚氨基)-5′-基)-2-噻吩腈、3-氟-N′-羟基-5-(2′-(羟氨基)螺[环己...

【专利技术属性】
技术研发人员：A芬索姆，GS格鲁布，DD哈里森，RC温内克尔，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]