一种3‑甲硫基吲哚衍生物合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑甲硫基吲哚衍生物合成方法，是以硫脲和吲哚衍生物作为原料，在碘和碘化钾作为催化剂，在过量的甲醇作为溶剂的条件下，室温下充分反应后，再加入质量比为20％的氢氧化钠溶液加热至50℃十分钟，再加入碘甲烷在室温下充分反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到3‑甲硫基吲哚衍生物。本发明专利技术方法工艺操作简单安全，反应转化率高，所使用的原料经济实惠，三废少，环境友好，无需金属催化，是碳氢活化的新应用。

A synthetic method of 3 methylthio indole derivatives

The invention discloses a method for synthesizing 3 methylthio indole derivatives with thiourea and indole derivatives as raw materials, as a catalyst in iodine and potassium iodide, in excess of methanol as solvent under the condition of room temperature after full reaction, then add the quality ratio of 20% sodium hydroxide solution is heated to 50 DEG C ten minutes, then add sufficient iodine methane reaction at room temperature, after the reaction, the reaction solution was purified by separation of 3 methylthio indole derivatives. The method of the invention has the advantages of simple and safe process operation, high reaction conversion rate, economical and substantial raw materials used, less waste, friendly environment and no metal catalysis, and is a new application of hydrocarbon activation.

【技术实现步骤摘要】
一种3-甲硫基吲哚衍生物合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及有硫脲和碘甲烷合成3-甲硫基吲哚类衍生物的方法。
技术介绍
芳基硫化物作为天然物质、医药和功能材料的基本构成是非常重要的。因此，开发有效的方法来构造C-S键成为近年来人们研究的热点。其中，芳基卤与硫醇的过渡金属催化的交叉偶联已经成为芳基硫化物的合成中最重要的方法之一。硫甲基作为一种助色基团也可以提高化合物的光学性能。在最近几年，通过C-H直接亚磺酰化已引起了极大的关注。这种方法可以更有效的合成并且简化操作步骤。各种亚硫酸试剂，如二硫化物，亚磺酰卤，硫醇和芳基磺酰氰化物被顺利加上富电子芳烃。这种方法也已成功用于吲哚的亚磺酰化，并且选择性地得到各种3-取代吲哚，可以用来作为治疗癌症、艾滋病、心脏疾病和过敏的有效药物。硫醇，二硫化物和其他活性硫试剂与吲哚能够在金属如铜、铁和钯盐等催化下反应。亚磺酸钠盐是稳定的，易于处理，并且已作为磺酰化剂被广泛使用。吲哚及其衍生物广泛分布在自然界中，许多天然化合物中都含有吲哚环，生命活动与某些吲哚衍生物密切相关，所以吲哚是一种很重要的杂环化合物。例如：文献1(ChenSQ,WangQM,XuPC,etal.Iodine-promotedselective3-selanylationand3-sulfenylationofindoleswithdichalcogenidesundermildconditions[J].PhosphorusSulfur&Silicon&theRelatedElements,2015,191(1):00-00.)这个方法其实在1989年的时候就被国外学者Ranken,Paul和MckinnieB.Gary在JOC上发表过该类文章，此方法算是最原始的，其他后面的方法所用的机理基本都是在此方法的基础之上完成的,其反应式如下：文献2(TeresaA.Unzner,ThomasMagauer.Carbon–fluorinebondactivationforthesynthesisoffunctionalizedmolecules[J].TetrahedronLetters,2015,56:877–883.)由芳基卤化物与DMSO反应生产硫甲基，2015年在TL上发表了一篇了以铜为介导的用DMSO与芳基卤化物发生硫甲基化反应。该反应中以氟化铜，碘化铜等为介质，加入氟化锌发生反应，反应温度为130℃，时间10h，产率基本能够达到80％以上，其反应式如下：文献3(AziziN,AmiriAK,BolourtchianM,etal.Agreenandhighlyefficientalkylationofthiolsinwater[J].JournaloftheIranianChemicalSociety,2009,6(4):749-753.)由硫醇与碘甲烷发生取代反应，这类型的合成已经有很多科研人员做个，为此我们选用一个比较具有代表性的，于2009发表在绿色化学期刊上的一篇文章。该反应较为温和，在室温下搅拌加入碳酸钾的水溶液，但是反应的产率很高。所以这种方法基本上算是目前而言最被大家所认可的，其反应式如下：文献4(XiaoF,XieH,LiuS,etal.ChemInformAbstract:Iodine‐CatalyzedRegioselectiveSulfenylationofIndoleswithSodiumSulfinates.[J].OrganicLetters,2014,16(1):50-3.)由甲基亚磺酸盐直接在吲哚的三位上直接接上一个硫甲基，2014年Fuhongxiao,HaoXie,SaiwenLiu,和Guo-JunDeng发表了一篇以碘催化，亚磺酸钠盐与吲哚反应在吲哚的三位上发生硫化反应的文章。本文中以碘作为催化剂，DMSO作为氧化剂，甲苯为溶剂，在110℃，氮气保护的条件下在吲哚三位上发生硫化反应，该反应是在无金属催化的条件下进行的而且反应的选择性相当好，产率也基本都在60％以上，其反应式如下：但是以上的几种方法都会存在一些弊端：(1)使用高纯度刺激性味道大的硫醇会产生严重的环境问题，同时也会有安全上的问题(2)过剩的DMSO不能达到重复利用，大量的排出会对环境产生污染，不符合绿色化学的发展方向。因此，为了寻找更合适的硫源，避免使用对环境影响较大的试剂参与反应有着非常重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺合理、低毒性、产品质量好的经由硫脲和碘甲烷合成甲硫基吲哚衍生物的方法。实现本专利技术的技术方案是：一种3-甲硫基吲哚衍生物合成方法，方法为：第一步，以硫脲Ⅲ和的吲哚衍生物Ⅲ作为原料，碘和碘化钾作为催化剂，过量的甲醇作为溶剂，室温下充分反应；第二步，加入质量分数为20％的氢氧化钠溶液后进行加热；第三步，再加入碘甲烷在室温下充分反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到3-甲硫基吲哚衍生物Ⅰ式Ⅰ或式Ⅲ中，R选自下列之一：氢，5(F)，6(F),7(甲基)本专利技术采用的反应式为：本专利技术中硫脲Ⅱ和吲哚类衍生物Ⅲ的摩尔比为2：1。进一步的，催化剂碘化钾和碘的用量和吲哚类衍生物Ⅲ的用量的摩尔比为1：1。进一步的，溶剂甲醇的用量为吲哚类衍生物Ⅲ摩尔量的30-100倍，优选为50-80倍。进一步的，质量分数为20％的氢氧化钠溶液，用量为吲哚衍生物Ⅲ摩尔量的10-30倍。进一步的，碘甲烷用量和吲哚类衍生物Ⅲ的用量的摩尔比为1：1。进一步的，第一步反应温度为10-50℃，优选为20-30℃，第二步反应温度为40-60℃，优选为45-50℃，第三步反应温度为10-50℃，优选为20-30℃。本专利技术中，第一步所需的反应时间为8-24h，优选为10-12h,第二步反应所需的时间为10-50min，优选时间为10-20min，第三步反应所需的时间为1-5h,优选位1-2h。第三步中，反应液经分离纯化方法为：反应结束后，反应液加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤3次，分离取有机层，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析。其中柱层析采用洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为15：1。本专利技术与现有技术相比，其显著优点是：(1)本专利技术的避免使用DMSO，二硫醚等底物，三废少，环境友好。(2)无需金属催化，是碳氢活化反应的应用，且所需的原料经济实惠。(4)该方法反应转换率高，反应所需的条件简单，易分离纯化得到产品纯度高。附图说明图1是3-甲硫基吲哚的1HNMR图；图2是3-甲硫基吲哚的13CNMR图；图3是5-氟-3-甲硫基吲哚的1HNMR图；图4是5-氟-3-甲硫基吲哚的13CNMR图；图5是6-氟-3-甲硫基吲哚的1HNMR图；图6是6-氟-3-甲硫基吲哚的13CNMR图；图7是7-甲基-3-甲硫基吲哚的1HNMR图；图8是7-甲基-3-甲硫基吲哚的13CNMR图。具体实施方式为了更好地理解本专利技术，下面通过具体的实施例来具体说明本专利技术的技术方案。实施例1在反应器中加入2.34g(20mmol)吲哚，6.08g(40mmol)硫脲，3.32g(20mmol)碘化钾，5.08g(20mmol)碘，60ml甲醇，在常温下搅拌12h后，加入质量比为20％的氢氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑甲硫基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，该方法为：第一步，以硫脲Ⅲ和的吲哚衍生物Ⅲ作为原料，碘和碘化钾作为催化剂，过量的甲醇作为溶剂，室温下充分反应；第二步，加入质量分数为20％的氢氧化钠溶液后进行加热；第三步，再加入碘甲烷在室温下充分反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到3‑甲硫基吲哚衍生物Ⅰ；

【技术特征摘要】
1.一种3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，该方法为：第一步，以硫脲Ⅲ和的吲哚衍生物Ⅲ作为原料，碘和碘化钾作为催化剂，过量的甲醇作为溶剂，室温下充分反应；第二步，加入质量分数为20％的氢氧化钠溶液后进行加热；第三步，再加入碘甲烷在室温下充分反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到3-甲硫基吲哚衍生物Ⅰ；其中，式Ⅰ或式Ⅲ中，R选自下列之一：氢，5(F)，6(F)，7(甲基)。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的硫脲Ⅲ和吲哚衍生物Ⅲ用量的摩尔比为1：2。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂碘化钾和碘的用量和吲哚类衍生物Ⅲ的用量的摩尔比为1：1。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂甲醇，用量为吲哚类衍生物Ⅲ摩尔量的30-100倍。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的质量分数为20％的氢氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：强煜枫，储玲，易文斌，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32