一种色醇及色胺类衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种色醇及色胺类衍生物的合成方法，所述方法包括将具有通式(I)的2‑乙烯基苯胺类化合物与具有通式(II)的炔烃类化合物在有机溶剂中混合，反应制得所述通式(III)的色醇及色胺类衍生物。采用本发明专利技术的方法，能够廉价高效地合成色醇及色胺类衍生物，在实际生产中将具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种色醇及色胺类衍生物的合成方法
本专利技术涉及一种合成色醇及色胺类衍生物的方法，属于有机合成化学领域。
技术介绍
色醇及色胺类衍生物是大量天然产物、生物活性分子以及药物的重要结构单元，例如，广泛使用的非甾体抗炎药(NSAID)依托度酸是由7-乙基色醇合成而来；又如目前发现效果最好的镇痛药Pemedolac(培美酸)是由2-苯基-2-(3-吲哚基)-1-乙醇制备得到的。此外，5-甲氧基色醇酯也具有良好的抗胆碱能活性。因此，对于色醇及色胺类衍生物的高效合成研究具有重要的科学意义和应用价值。但是合成色醇及色胺类衍生物的传统方法主要为以吲哚母核为起始原料，但取代的吲哚往往难以制备，限制了传统方法的工业应用[(a)Garden,S.J.；DaSilva,R.B.；Pinto,A.C.Tetrahedron2002,58,8399.(b)Wagaw,S.；Yang,B.H.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.1999,121,10251.(c)Wagaw,S.；Yang,B.H.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.1998,120,6621.(d)Dong,Y.；Busacca,C.A.J.Org.Chem.1997,62,984.(e)Zhang,D.；Liebeskind,L.S.J.Org.Chem.1996,61,6464.(f)Amat,M.；Coll,M.D.；Passarella,D.；Bosch,J.Tetrahedron:Asymmetry1996,7,3091.(g)Bergman,J.Tetrahedron1971,27,1167.(h)Kotsuki,H.；Hayaschida,K.；Shimanouchi,T.；Nishizawa,H.J.Org.Chem.1996,61,984.]。这些传统的合成方法最大的局限就是底物来源狭窄，难以大规模应用，且大部分方法都需要依赖或Lewis酸催化剂,以及过渡金属催化剂，会导致过渡金属在产物中的残留难以除去；除此之外，多数方法需要高温高压的苛刻条件，进一步限制了传统方法的应用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种新颖的、条件简单、废弃物排放量少、反应设备简单、易于工业化生产的色醇及色胺类衍生物的合成方法。为达上述目的，本专利技术采用了以下技术手段：本专利技术的一种具有通式(III)的色醇及色胺类衍生物的合成方法，包括：将具有通式(I)的2-乙烯基苯胺类化合物与具有通式(II)的炔烃类化合物在有机溶剂中混合，反应制得所述通式(III)的色醇及色胺类衍生物：其中，表示有共轭双键的芳基或取代的芳基，所述芳基为苯基、稠环芳基或杂环芳基；R1、R2、R3、R4表示位于该芳基上的取代基团；其中R1、R2、R3、R4分别选自氢、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基或取代的烷氧基、酯基、酰基、酰胺基、二烷基氨基、芳香基、取代的芳香基、杂环芳香基或取代的杂环芳香基，R1、R2、R3、R4各自独立存在时可以相同也可以不同；或者R1与R2、R2与R3、R3与R4、R8和R9相结合共同形成环烷基或被取代的环烷基、苯并环烷基或被取代的苯并环烷基、芳杂环或被取代的芳杂环；R5选自氢、烷基、羟烷基、酯基、酰基、二烷基氨基、芳香基、取代的芳香基、杂环芳香基或取代的杂环芳香基；R6、R7分别选自氢、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、酯基、酰基、酰胺基、二烷基氨基、芳香基、取代的芳香基、杂环芳香基或取代的杂环芳香基，各自独立存在时可以相同也可以不同；R6与R7相结合共同形成环烷基或被取代的环烷基、苯并环烷基；R8和R9分别选自氢、卤素、烷基、羟烷基、酯基、酰基、酰胺基、二烷基氨基、氰基、芳香基、取代的芳香基、杂环芳香基或取代的杂环芳香基，各自独立存在时可以相同也可以不同；R8与R9相结合共同形成环烷基或被取代的环烷基、苯并环烷基；X、Y为含有碳原子或杂原子的基团，包括氧，碳，氮，硫，氟，氯，溴，碘，硒，三氟甲基，X，Y可相同或不同；与X相连的C-X键为单键或双键；最终产物(III)中X单独存在或X-Y相连存在于产物中，X-Y间为单键或双键；产物(III)中R7和R9所连碳原子之间为双键或单键；所述的有机溶剂是1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、硝基甲烷、硝基乙烷、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯、氯苯、硝基苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、乙醚、丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、环戊醇、环己醇、甲酸、乙酸、乙酸酐以及三氟乙酸中的一种或几种的混合物。在本专利技术中，所述的稠环芳基是指简单芳环的合并，并共用它们连接的键，包括但不限于萘基。当环中有非碳元素，例如氧、氮、硫时，所形成的基团称为杂环芳基，包括但不限于吲哚、吡咯、喹啉、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吲唑、吡唑、咪唑、氮杂吲哚、嘧啶、嘌呤、吡嗪等。在本专利技术中，优选的，通式(III)中，表示苯基，R1、R2、R3、R4表示位于该苯基上的取代基团；R1、R2、R3、R4分别选自氢、C1-5烷基或环烷基、C1-5烷氧基或经卤素取代的C1-5烷氧基、苯基、卤素、酰基或酯基；R5、R6、R7分别选自氢；R8、R9分别选自酯基、C1-5烷氧基或经卤素取代的C1-5烷氧基、苯基或氰基；X单独存在，或X-Y相连存在于产物中，X或X-Y选自-OH、＝NOH、Ph2CHCH2-、PhS-、卤素、-N3、PhSe-、NH2-、-OBn、-CF3、-NHPh、＝NPh、PhCH2CH2-、＝O或-OOH。更优选的，通式(III)中，R1选自氢；R2选自氢、-COOMe、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-COOEt、正丁基、叔丁基、卤素、环己基、苯基、三氟甲氧基或乙酰基；R3选自氢或甲氧基；R4选自氢或甲基；R5、R6、R7分别选自氢；R8选自-COOMe、-COOnPr、-COOCH2CHCH2、-COOEt、-COOiPr、-COOtBu或-CN；R9选自-COOMe、-COOnPr、-COOCH2CHCH2、-COOEt、-COOiPr、-COOtBu、-CF3、-C2F5或苯基。在本专利技术的具体实施例中，具体提供了以下具有通式(III)的色醇及色胺类衍生物：3-(2-羟基-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯甲基(E)-3-(2-(肟基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(E)-3-(2-(肟基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2,5-二甲酸二甲酯甲基3-(2-(肟基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯甲基(E)-3-(2-(肟基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯丙基(E)-3-(2-(肟基)-3-氧代-3-丙氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯3-(2-(甲氧基羰基)-4,4-二苯基丁基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯3-(3-甲氧基-3-氧代-2-((2,2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式(III)的色醇及色胺类衍生物的合成方法，其特征在于，包括：将具有通式(I)的2‑乙烯基苯胺类化合物与具有通式(II)的炔烃类化合物在有机溶剂中混合，反应制得所述通式(III)的色醇及色胺类衍生物：

【技术特征摘要】
2017.01.25 CN 20171006273991.一种具有通式(III)的色醇及色胺类衍生物的合成方法，其特征在于，包括：将具有通式(I)的2-乙烯基苯胺类化合物与具有通式(II)的炔烃类化合物在有机溶剂中混合，反应制得所述通式(III)的色醇及色胺类衍生物：其中，表示有共轭双键的芳基或取代的芳基，所述芳基为苯基、稠环芳基或杂环芳基；R1、R2、R3、R4表示位于该芳基上的取代基团；其中R1、R2、R3、R4分别选自氢、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基或取代的烷氧基、酯基、酰基、酰胺基、二烷基氨基、芳香基、取代的芳香基、杂环芳香基或取代的杂环芳香基，R1、R2、R3、R4各自独立存在时可以相同也可以不同；或者R1与R2、R2与R3、R3与R4、R8和R9相结合共同形成环烷基或被取代的环烷基、苯并环烷基或被取代的苯并环烷基、芳杂环或被取代的芳杂环；R5选自氢、烷基、羟烷基、酯基、酰基、二烷基氨基、芳香基、取代的芳香基、杂环芳香基或取代的杂环芳香基；R6、R7分别选自氢、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、酯基、酰基、酰胺基、二烷基氨基、芳香基、取代的芳香基、杂环芳香基或取代的杂环芳香基，各自独立存在时可以相同也可以不同；R6与R7相结合共同形成环烷基或被取代的环烷基、苯并环烷基；R8和R9分别选自氢、卤素、烷基、羟烷基、酯基、酰基、酰胺基、二烷基氨基、氰基、芳香基、取代的芳香基、杂环芳香基或取代的杂环芳香基，各自独立存在时可以相同也可以不同；R8与R9相结合共同形成环烷基或被取代的环烷基、苯并环烷基；X、Y为含有碳原子或杂原子的基团，包括氧，碳，氮，硫，氟，氯，溴，碘，硒，三氟甲基，X，Y可相同或不同；与X相连的C-X键为单键或双键；最终产物(III)中X单独存在或X-Y相连存在于产物中，X-Y间为单键或双键；产物(III)中R7和R9所连碳原子之间为双键或单键；所述的有机溶剂是1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、硝基甲烷、硝基乙烷、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯、氯苯、硝基苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、乙醚、丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、六氟异丙醇，正丁醇、异丁醇、环戊醇、环己醇、甲酸、乙酸、乙酸酐以及三氟乙酸中的一种或几种的混合物，优选为甲苯，乙腈，六氟异丙醇，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或1,2-二氯乙烷。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，通式(III)中，表示苯基，R1、R2、R3、R4表示位于该苯基上的取代基团；R1、R2、R3、R4分别选自氢、C1-5烷基或环烷基、C1-5烷氧基或经卤素取代的C1-5烷氧基、苯基、卤素、酰基或酯基；R5、R6、R7分别选自氢；R8、R9分别选自酯基、C1-5烷氧基或经卤素取代的C1-5烷氧基、苯基或氰基；X单独存在，或X-Y相连存在于产物中，X或X-Y选自-OH、＝NOH、Ph2CHCH2-、PhS-、卤素、-N3、PhSe-、NH2-、-OBn、-CF3、-NHPh、＝NPh、PhCH2CH2-、＝O或-OOH。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，通式(III)中，R1选自氢；R2选自氢、-COOMe、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-COOEt、正丁基、叔丁基、卤素、环己基、苯基、三氟甲氧基或乙酰基；R3选自氢或甲氧基；R4选自氢或甲基；R5、R6、R7分别选自氢；R8选自-COOMe、-COOnPr、-COOCH2CHCH2、-COOEt、-COOiPr、-COOtBu或-CN；R9选自-COOMe、-COOnPr、-COOCH2CHCH2、-COOEt、-COOiPr、-COOtBu、-CF3、-C2F5或苯基。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的具有通式(III)的色醇及色胺类衍生物包括以下化合物：3-(2-羟基-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；甲基(E)-3-(2-(肟基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；(E)-3-(2-(肟基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2,5-二甲酸二甲酯；甲基3-(2-(肟基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；甲基(E)-3-(2-(肟基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；丙基(E)-3-(2-(肟基)-3-氧代-3-丙氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；3-(2-(甲氧基羰基)-4,4-二苯基丁基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；3-(3-甲氧基-3-氧代-2-((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；3-(3-甲氧基-3-氧代-2-(苯硫基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；1-(1-甲氧基-3-(2-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)肼-1,2-二羧酸二乙酯；3-(2-羟基-3-甲氧基-3-氧代丙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；(2-氯-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；甲基3-(2-碘-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯；3-(2-氟-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；甲基3-(2-叠氮基-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯；3-(3-甲氧基-3-氧代-2-(苯基硒基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；3-(2-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯；3-(2-(苄氧基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：焦宁，申涛，宋颂，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11