杨梅醇衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种杨梅醇衍生物、其制备方法以及其在抗肿瘤中的应用，该杨梅醇衍生物的结构如式(Ⅱ)所示，其中，R为苄基或取代的苄基。该杨梅醇衍生物以杨梅醇为原料，在碱性条件下，与取代苄基在常温下发生取代反应得到。本发明专利技术还公开了该杨梅醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，通过在杨梅醇的5号位羟基上引入苄基或苄基对位F、Cl、Br、CN、NO2、Me或OMe基类前药可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效和作用时间，同时改善生物利用度，抗肿瘤活性也进一步加强。

【技术实现步骤摘要】
杨梅醇衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于抗肿瘤药物制备领域，具体涉及一种杨梅醇衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
癌症是严重威胁人类健康的疾病之一，是仅次于心血管疾病的人类第二大杀手，也是世界各国面临的重要社会问题之一。据统计2008全球新发病癌症病人约1270多万，死亡病人约760多万。而到2030，全球估计新发病癌症病人约2100多万，死亡病人约1320多万，其中60％以上在发展中国家。近年来，我国肿瘤每年新发病例约为220万，死亡人数约为160万。由于药物是治疗肿瘤的主要手段之一，所以抗肿瘤药物的研究与开发不仅是生命科学领域中富有挑战性的课题，而且具有重大社会意义和经济价值。杨梅[Myricaruba(Lour.)Sieb.etZucc.]系杨梅科(Myricae)杨梅属(Myrica)植物，常绿乔本，为我国特产水果，栽培面积占全球的99％以上，地理位置大致分布在北纬18°～33°之间，但经济栽培主要集中在东南沿海的浙江、江苏、福建、广东、江西等省，其中浙江省的栽培面积、产量、品种、品质均为全国之首，目前已超过6万多公顷(hm2)，约占全国总面积的40％。杨梅树皮味苦、性温，具有散瘀止血、止痛之功效，民间用于治疗跌打损伤、骨折、痢疾、胃和十二指肠溃疡、牙痛等。杨梅醇(Myricanol)是从杨梅树皮中提取的典型的大环联苯型的环状二芳基庚烷类化合物，结构如式(Ⅰ)所示，由于具有独特的化学结构，该类化合物近年受到国内外植物化学和药学研究者的普遍关注，目前杨梅醇药理活性报道主要涉及其抗病毒、抗炎、抗氧化、清除自由基、免疫调节及抗过敏等方面，而杨梅醇同样具有巨大的抗肿瘤潜力，其抗肿瘤作用主要通过诱导细胞凋亡途径起作用。杨梅醇修饰后可形成一种具有全新分子骨架的化合物，结构新颖、抗肿瘤活性强，可来源于杨梅植物资源，安全性高，该类化合物在制备抗肿瘤药物领域应用前景广阔，为医学上开发攻克肿瘤的天然药物打下了基础。
技术实现思路
本专利技术提供了一种杨梅醇衍生物、其制备方法以及在抗肿瘤中的应用，同杨梅醇相比，该杨梅醇衍生物具有更好的抗肿瘤效果，并且作用时间更长。一种杨梅醇衍生物，结构如式(Ⅱ)所示：式(Ⅱ)中，R为苄基或取代的苄基；所述苄基上的取代基为卤素、-CN、-NO2、C1～C4烷基或者C1～C4烷氧基。本专利技术中，通过在杨梅醇的羟基上进行特定的修饰，得到的杨梅醇衍生物可在体内缓慢水解，释放出母体药物，从而延长了作用时间。同时，药效试验表明，经过修饰后的药物的疗效比杨梅醇的疗效更强，并且修饰的具体位置也会对药效产生显著的影响。作为优选，所述的苄基上的取代基为对位取代基，选自F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-Me、-OMe中的一种。作为更进一步的优选，所述的苄基上的取代基为对位取代的F、-Cl或-Me，药效试验表明，采用这些取代基时，所述的杨梅醇衍生物活性明显提高，作用时间更长。本专利技术还提供了一种所述的杨梅醇衍生物的制备方法，包括：在碱存在的条件下，杨梅醇与苄溴类化合物在有机溶剂中进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的杨梅醇衍生物。作为优选，所述的碱为碳酸钾，所述的有机溶剂为丙酮，此时，衍生化的效率较高。作为优选，所述的杨梅醇、苄溴类化合物和碱的摩尔量之比为1：1～5：1～5。该制备方法的具体过程如下：将杨梅醇(0.050g1eq)溶于5ml丙酮中，搅拌溶解，加入K2CO3(0.063g3eq)，搅拌1h后，加入取代苄溴(3eq)(或相应的取代苄基),避光r.t.下反应。TLC检测反应至杨梅醇点消失。过滤，蒸去溶剂，柱层析分离得到产物。本专利技术还提供了一种所述的杨梅醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。作为优选，所述的抗肿瘤药物用于预防或者治疗肺癌。作为进一步的优选，所述的杨梅醇衍生物中的R为苄基对位F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-Me或-OMe基。作为优选，R为苄基对位F、-Cl或-Me基，药效试验表明，采用这些衍生物应用于抗肿瘤时，效果最好。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)在杨梅醇的5号位羟基上引入苄基对位F、-Cl或-Me基得到的类前药可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效和作用时间。(2)通过使用单羟基上引入苄基对位进行改构，可以有效地改善生物利用度，提高抗肿瘤活性。附图说明图1为实施例1制备得到的5-对氟苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图2为实施例2制备得到的5,17-双对氟苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图3为实施例3制备得到的5-对氯苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图4为实施例4制备得到的5,17-双对氯苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图5为实施例5制备得到的5-对溴苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图6为实施例6制备得到的5,17-双对溴苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图7为实施例7制备得到的5-对氰苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图8为实施例8制备得到的5,17-双对氰苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图9为实施例9制备得到的5-对硝基苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图10为实施例10制备得到的5,17-双对硝基苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图11为实施例11制备得到的5-对甲基苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图12为实施例12制备得到的5,17-双对甲基苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图13为实施例13制备得到的5-对甲氧基苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图；图14为实施例14制备得到的5,17-双对甲氧基苄氧基杨梅醇核磁共振氢谱图。具体实施方式实施例1在圆底烧瓶中加入杨梅醇0.050g溶于5ml丙酮中，搅拌溶解，加入K2CO30.063g，搅拌1h后，加入4-氟苄溴0.085g，避光、室温下反应。TLC检测反应至杨梅醇点消失。将得到的反应液用旋转蒸发仪蒸去溶剂，加入0.1g硅胶拌样。取300～400目硅胶装柱，压实后用石油醚压柱三次，将拌好的样品用刮刀刮出(尽量刮净)，装样。用石油醚：乙酸乙酯＝3：1做层析液，连续收集层析液，点板确定所含产品的纯度，收集层析液，合并，旋干。旋干后得到的黄色固体即为5-对氟苄氧基杨梅醇0.057g，得到的产物的核磁氢谱如图1所示。实施例2在圆底烧瓶中加入杨梅醇0.050g溶于5ml丙酮中，搅拌溶解，加入Cs2CO30.147g，搅拌1h后，加入4-氟苄溴0.085g，避光、r.t.下反应。TLC检测反应至杨梅醇点消失。将得到的反应液用旋转蒸发仪蒸去溶剂，加入0.1g硅胶拌样。取取300～400目硅胶装柱，压实后用石油醚压柱三次，将拌好的样品用刮刀刮出(尽量刮净)，装样。用石油醚：乙酸乙酯＝3：1做层析液，连续收集层析液，点板确定所含产品的纯度，收集层析液，合并，旋干。旋干后得到的黄色固体即为5,17-双对氟苄氧基杨梅醇0.072g，得到的产物的核磁氢谱如图2所示。实施例3操作方法与实施例1相同，不同之处在于将4-氟苄溴0.085g换成4-氯苄溴0.093g，得到的浅黄色固体即为5-对氯苄氧基杨梅醇0.063g，得到的产物的核磁氢谱如图3所示。实施例4操作方法与实施例2相同，不同之处在于将4-氟苄溴0.085g换成4-氯苄溴0.092g，得到的白色固体即为5,17-双对氯苄氧基杨梅醇0.070g，得到的产物的核磁氢谱如图4所示。实施例5操作方法与实施例1相同，不同之处在于将4-氟本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种杨梅醇衍生物，其特征在于，结构如式(Ⅱ)所示：式(Ⅱ)中，R为苄基或取代的苄基；所述的苄基上的取代基为卤素、‑CN、‑NO2、C1～C4烷基或者C1～C4烷氧基。

【技术特征摘要】
1.一种杨梅醇衍生物，其特征在于，结构如式(Ⅱ)所示：式(Ⅱ)中，R为取代的苄基；所述的苄基上的取代基为对位取代的-F、-Cl或-Me。2.一种如权利要求1所述的杨梅醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括：在碱存在的条件下，杨梅醇与苄溴类化合物在有机溶剂中进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的杨梅醇衍生物。3.根据权利要求2所述的杨梅醇衍生物的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴关海，李振华，童晓玲，陈璇，任泽明，范辰杰，杨峰，
申请(专利权)人：浙江省中医药研究院，
类型：发明
国别省市：浙江;33