本发明专利技术属于有机化学领域，涉及手性硼酸的衍生物及其制备方法和应用，公开了具有通式(I)结构的手性硼酸衍生物，通过不饱和亚胺或酮与二硼烷试剂，以氮杂卡宾配体和碱为催化剂合成。这种硼酸衍生物可用于制备治疗肿瘤或糖尿病的药物，也可以作为中间体制备其他药物。本发明专利技术合成方法可提高收率和立体选择性，降低药物制备成本，简化合成路线，具有较好的经济效益。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】[00011 本专利技术申请为申请号201310294398.X、申请日2013年7月12日、专利技术名称为："手性 硼酸衍生物及其制备方法和应用"的分案申请。
本专利技术涉及属手性硼酸的衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
在自然界中，虽然不存在天然的氨基硼酸类化合物，但是其中的硼酸基团具有很 特殊的天然氨基羧酸的伪饰性，从而让它具有引人入胜的生物活性，所述的与天然氨基酸 特征类似的氨基硼酸类化合物为具有如下结构的化合物：其中:R为天然氨基酸特征的各种取代基。近年来氨基硼酸作为丝氨酸酶拮抗性的关键药效基团，在药物设计中越来越受到 关注。由于硼原子独特的物理化学性质和空间结构(具有空的P轨道和较小的原子半径），氨 基硼酸可以被设计成各种具有重要作用的水解酶抑制剂。如文献Shenvi，al.，US4499082 (1985)Shenvi等揭示肽基氨基硼酸TM-1类化合物可以作为蛋白水解酶的抑制剂，文献 Kentter,Shenvi,al.,US5187157(1993),US5242904(1993),US5250720(1993)Kentter, Shenvi揭示肽基氨基硼酸TM-1类化合物同样可以作为胰岛素样丝氨酸水解酶的可逆性抑 制剂，可作用于凝血酶，血浆激肽释放酶，血纤维蛋白溶酶，文献Kleeman，al·，US5169841 ( 1992).Kleeman揭示N端连接肽基的氨基硼酸TM-2类化合物具有抑制肾素的活性， Kettner，al.，W0200102424(2001)Kettner等揭示肽基的氨基硼酸TM-3类化合物具有抑制C 型肝炎病毒的作用，Kinder，al.，US5106948(1992)Kinder等报道了N端连接肽基的氨基硼 酸TM-2类化合物具有抑制肿瘤细胞生长的作用，同样Bachovchin，al.，W020070005991 (2007)Bach〇Vchin等揭示了肽基氨基硼酸TM-4类化合物具有抑制纤维原细胞活化蛋白 (FPA)的作用，这预示着该类化合物具有抗肿瘤的活性，后期的相关研究表明具有抑制胰腺 癌的潜质，Fleming;PaulE.al.，W02011123502(2011)Fleming和PaulE.等揭示了含有环 丙基的氨基硼酸TM-5类化合物具有抑制肿瘤细胞增长的作用，FDA近期批准了首例含氨基 硼酸的骨髓瘤抑制剂13〇1^620111；[13，该新药已用于临床。另外，文献3)5110￥，1?.61：.31.， J.Am.Chem.Soc.,1994,116,10860-10869.b)JackH.Lai,Williamff.Bachovchin,et.al., J.Med.Chem.2007,50,2391-2398.c)GeorgeR.Lankas,et.al.,Diabetes,2005,54,2988-2994.报导，肽基的脯氨基硼酸是二肽基脯氨基酶IV(DPP-4)的非常有效的抑制剂，可以作 为II型糖尿病的很有前景的治疗药物，其中美国Phenomix公司的PT-100已完成FDA的III期 临床。文献：Snow,R.et.al.,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,10860-10869.： JackH.Lai,Williamff.Bachovchin,et.al.,J.Med.Chem.2007,50,2391-2398. George R.Lankas,et.al.,Diabetes,2005,54,2988-2994. K.Augustyns,P.VanderVeken,K.SentenandA.Haemers,CurrentMedicinal Chemistry,2005,12,971-998.PieterVanderVeken,AchielHaemersandKoenAugustyns,CurrentTopics inMedicinalChemistry,2007,7,621-635. Daniel J Drucker,Michael A Nauck,Lancet,2006；368:1696-705.作为氨基硼酸乃至相应的光学纯对应异构体在化学合成方面研究，其实用性和多 样性方面仍然有很大的挑战，特别是有效、简洁的立体选择性合成方面。以重要的丝氨酸水 解酶抑制剂的关键中间体一脯氨基硼酸的合成为例，一般采用多步合成及拆分的方法，多 以Pinanediol二硼烧酯和R比略或四氢R比略为起始原料，如文献E.ScottPriestley，Carl P.Decicco，US20030008828，（ 2003，1).的报导，第一条路线合成方法步骤长，收率低，第二 条路线立体选择性不好，所用碱试剂对湿度敏感，操作性差，反应式如下所示：目前有关氨基硼酸的不对称合成的方法很少，实际上只有二种方法被报道。一种 是在学术和工业界被广泛使用的Mattheson的方法，如文献：DonaldS.Mattesonand KizhakethilM.Sadhu，J.Am.Chem.S0C. 1981，103，5241-5242 ·的报导，是利用含有手性辅 基的Pinanediol二硼烷酯制备氯硼酸酯，然后进一步转化为氨基硼酸，该方法中，氨基硼酸 的侧链都是由烷基硼酸衍生的，这大大限制了它们的商品化的可能，反应式如下：Dupont制药公司的Kettner利用把侧链做成亲电试剂对Matteson的方法做了拓 展，如文南犬SharadaJagannathan,TimothyP.Forsyth,andCharlesA.Kettner, J.Org.Chem. 2001，66，6375-6380.的报导，尽管在一定程度上丰富了氨基硼酸的多样性，但 就其所用的试剂和适用的范围仍具有很大的局限性。反应式如下：上述制备氨基硼酸的方法都需经过多步的合成，如果直接通过一步直接构建目标 化合物的方法最为理想，而有关硼对于碳杂双键的加成报道很少，文献GraceMann,Kevin D.John,andR.TomBaker，0rg.Lett. ,2000,2(14)，2105-2108.Baker等报道了一例N_芳基 芳香醛亚胺在钼络合物催化下与扮8(〇3丨6〇11〇131：0)(1；[1301'011(13203丨2)反应得到消旋的氨基 硼酸酯，反应式如下：在此基础上，直接的用手性叔丁基亚磺酰胺诱导的不对称合成方法，由Ellman发 展成功，见文南犬MelissaA.Beenen,ChihuiAn,andJonathanA.E1lman, J.Am.Chem.Soc. 2008，130,6910-6911 的报导，该方法利用频哪醇二硼烷酯在（ICy)CuOtBu/ 叔丁醇钠的催化下与手性叔丁基亚磺酰亚胺反应得到手性氨基硼酸衍生物，尽管它具有高 立体选择性和对脂肪链烷基取代亚胺底物收率较高的优点，然而就目前该方法仍然存在二 个方面的问题，1)它使用了NHC的叔丁氧铜的卡宾铜络合物作为催化剂，该催化剂只能在特 定的场所(如手套箱）中制备和存放，这限制了它的工业化运用前景;2)Ellman的方法在底 物类型上存在局限性，通常对于烷基氨基硼酸的收率好(收率:本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种手性硼酸衍生物，其特征在于，结构式如式(I)所示：其中，R1和R2联合为儿茶酚酯、频哪醇酯、二甲氨基酯或(1S,2S,3R,5S)‑(+)‑2,3‑蒎烷二醇酯；R3为氢、1‑12个碳的直链烷烃基、3‑12个碳环烷烃基、含3‑12个碳的支链烷烃基，或羟基、巯基、卤素取代的含1‑12个碳原子的直链烷烃基、3‑12个碳环烷烃基或含3‑12个碳的支链烷烃基，或苯基、取代苯基；X为R4为叔丁基亚磺酰基、苄基、烷酰氧基、芳酰氧基、对甲苯基磺酰基、对甲氧基苯基或对硝基苯基磺酰基；R5为氢、1‑12个碳的直链烷烃基、3‑12个碳环烷烃基、含3‑12个碳的支链烷烃基，或羟基、巯基、卤素取代的含1‑12个碳原子的直链烷烃基、3‑12个碳环烷烃基或含3‑12个碳的支链烷烃基，或胺基，或苯基、取代苯基、含氮的芳杂环基取代的胺基，或者带保护基的胺基；R7为氢或含1‑12个碳的直链或支链烷烃基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙智华，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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