一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种槲皮素的衍生物及其制备方法和应用。该制备方法首先用槲皮素与甲醛和氨制得槲皮素的Mannich碱，再与2‑噁唑烷（硫）酮、SOCl

Quercetin derivative, preparation method and application thereof

The invention discloses a derivative of quercetin, a preparation method and an application thereof. The preparation of the first use of quercetin with formaldehyde and ammonia to prepare quercetin method Mannich base, with 2 oxazolidine (thio) ketone, SOCl

【技术实现步骤摘要】
一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及槲皮素的衍生物及其在制药中的应用，属于医药

技术介绍
利用我国丰富的中草药资源，分离提取活性成分，并以此为先导物，对其结构进行修饰，以改善其给药途径，增强其药理活性，降低毒副作用，是实现中药现代化和创新新药的重要途径。槲皮素具有扩张冠状血管、降低血脂、抗血小板聚集、抗炎、抗过敏、抗糖尿病并发症等多种生物活性，但其脂溶性差，半衰期短，药效低，限制了其应用。近年来，槲皮素对肿瘤的化学预防和治疗作用越来越受到人们的关注，使槲皮素及其衍生物的研究进入了一个崭新的阶段。虽然人们对槲皮素抗癌作用机制的认识还很不清楚，但槲皮素无论发挥何种药理作用，都以其所具有的基本母核色原酮为基本结构。因此，本专利技术以槲皮素作为先导化合物，对其进行结构改造，以期增加其药效、改善吸收、降低毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种槲皮素衍生物，其具有抗癌的作用。本专利技术的另一目的在于提供上述槲皮素衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述槲皮素衍生物的用途。以下对本专利技术进行详细描述。本专利技术提供一种槲皮素衍生物，结构如下式所示：式中：Z为O和S；R选自下列取代基：H、CH3、CH3CO。所述的槲皮素衍生物的具体实例包括以下结构：。本专利技术还提供了槲皮素衍生物的制备方法，步骤包括：式中：Z=O和S；R=CH3、CH3CO。本专利技术的槲皮素衍生物具有抗癌活性。有益效果：提供了一种易于通过血脑屏障，对脑瘤和中枢神经系统瘤具有抑制作用的槲皮素衍生物。通过以下实施例进一步举例说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。具体实施方式实施例1槲皮素衍生物（1）和（5）的制备将122mg(1.5mmol)的甲醛溶液，175mg(1.5mmol)浓氨水，302mg(1mmol)槲皮素和5mL乙醇加入密闭耐压反应器中，加3滴盐酸，加热至75-80℃反应3h,自然冷却，析出固体，抽滤，粗品经层析板分离（V（正丁醇）：V(水）：V(HOAc）=4:1:1，甲醇洗脱，得中间体(a)淡黄色固体105mg，收率31.7%。m.p.>300℃；1HNMR（400MHz,DMSO-d6)δ:7.74(d,1H),7.60(d,1H),6.92(d,1H),6.19(s,1H),3.86(s,2H)。N2保护下，将中间体(a)331mg(1.0mmol)和130.5mg(1.5mmol)2-噁唑烷酮混合，加热至120℃反应2h,降温至0℃，加入141.6mg(1.2mmol)SOCl2，加热至100℃反应2h,冷却，加入15mL水,析出固体，过滤，粗品经层析板分离（V（正丁醇）：V(水）：V(HOAc）=4:1:1，甲醇洗脱，得中间体(b-1)淡黄色固体113.8mg，收率26.1%。m.p.>300℃；1HNMR（400MHz,DMSO-d6)δ:7.70(d,1H),7.57(d,1H),6.88(d,1H),6.78(s,1H),6.17(s,1H),4.25-4.10(t,2H),3.87(s,2H),3.86-3.80(m,1H)。N2保护下，将中间体(b-1)436mg(1.0mmol)溶于5mLDMF中，加入759mg(5.5mmol)K2CO3和781mg(5.5mmol)CH3I，30-40℃反应3h,减压蒸除溶剂，加入50mL水洗残渣,得粗品。粗品经柱层析分离（V（CH2Cl2）：V(CH3OH）=40:1）洗脱，得中间体(c-1)黄色固体253.5mg，收率50.1%。m.p.>300℃；1HNMR（400MHz,DMSO-d6)δ:7.71(d,1H),7.56(d,1H),6.87(d,1H),6.77(s,1H),6.17(s,1H),4.24-4.11(t,2H),3.86(s,2H),3.86-3.80(m,1H),3.71(s,15H)。将中间体(c-1)506mg(1.0mmol)溶于5mL甲酸中，冷至0℃，滴加含82.8mg(1.2mmol)的50%的NaNO2水溶液，0-5℃反应3h,加入50mL水,析晶，过滤,得粗品。粗品经柱层析分离（V（CH2Cl2）：V(CH3OH）=60:1）洗脱，得化合物（5）黄色固体150.0mg，收率28%。m.p.>300℃；1HNMR（400MHz,DMSO-d6)δ:7.72(d,1H),7.58(d,1H),6.88(d,1H),6.79(s,1H),6.17(s,1H),4.25-4.12(t,2H),3.88(s,2H),3.87-3.81(m,1H),3.70(s,15H)。EIS[M+Na]+=558.1。N2保护下，将化合物(5)267mg(0.5mmol)溶于6mLCH2Cl2中，加入416mg(4.0mmol)Me3SiCl，加热回流6h，冷却，用1mol·L-1的HCl溶液调pH3-4,过滤，层析板分离（V（正丁醇）：V(水）：V(HOAc）=4:1:1，甲醇洗脱，得化合物（1）黄色固体200mg，收率86%。m.p.>300℃；1HNMR（400MHz,DMSO-d6)δ:7.73(d,1H),7.59(d,1H),6.88(d,1H),6.79(s,1H),6.18(s,1H),4.25-4.11(t,2H),3.87(s,2H),3.87-3.80(m,1H)。EIS[M+Na]+=488.0。实施例2槲皮素衍生物（2）和（6）的制备用154.5mg(1.5mmol)2-噁唑硫酮代替实施例1中的130.5mg(1.5mmol)2-噁唑烷酮,其它操作与实施例1相同，得化合物（2）黄色固体190.7mg，得化合物（6）黄色固体197.9mg，m.p.均>300℃；化合物（2）的1HNMR（400MHz,DMSO-d6)δ:7.73(d,1H),7.59(d,1H),6.89(d,1H),6.79(s,1H),6.18(s,1H),4.24-4.10(t,2H),3.88(s,2H),3.87-3.80(m,1H)。EIS[M-Na]+=458.0。化合物（6）的1HNMR（400MHz,DMSO-d6)δ:7.72(d,1H),7.59(d,1H),6.88(d,1H),6.79(s,1H),6.17(s,1H),4.24-4.10(t,2H),3.87(s,2H),3.87-3.80(m,1H)，3.71(s,15H)。EIS[M+Na]+=574.0。实施例3槲皮素衍生物（3）的制备用300mg(8.1mmol)无水NaOAc和7mL醋酐代替实施例1中的759mg(5.5mmol)K2CO3和781mg(5.5mmol)CH3I，回流反应2h，反应毕，倾入100mL冰水中，过滤，水洗至中性，干燥，95%乙醇重结晶，其它操作同实施例1，得到化合物（3）黄色固体230.9mg，m.p.>300℃；1HNMR（400MHz,DMSO-d6)δ:7.73(d,1H),7.59(d,1H),6.89(d,1H),6.79(s,1H),6.18(s,1H),4.24-4.10(t,2H),3.88(s,2H),3.87-3.80(m,1H),2.04(s,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种槲皮素的衍生物，其特征在于，结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种槲皮素的衍生物，其特征在于，结构通式如下：式中：Z为O和S；R选自下列取代基：H、CH3、CH3CO。2.根据权利要求1所述的槲皮素的衍生物，其特征在于，具体实例包括以...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宝华，张冀男，史兰香，刘斯婕，郭瑞霞，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北,13