全取代3-硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及全取代3‑硝基吲哚化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该化合物结构如式（I）所示：

【技术实现步骤摘要】
全取代3-硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和应用
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的全取代3-硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤是当今世界严重威胁人类生命与健康的疾病，成为死亡的头号杀手，越来越多夺去更多的生命。因此，治疗和预防肿瘤已经引起整个社会的广泛关注。在肿瘤的治疗及预防过程中，应用天然或人工合成的化合物去阻断、逆转或预防侵袭性肿瘤发生的化学疗法是临床上使用最为广泛和有效的肿瘤治疗措施。吲哚具有较好的生物活性，如抗肿瘤、抗HIV、疟疾等。吲哚化合物虽在天然产物中广泛分布，但由于其在植物中的含量甚微，难于满足现代药物发展的需要。其合成方法有大量文献及综述报道，但文献报道合成的吲哚类化合物通常是简单取代的化合物。要合成多取代的吲哚通常需要复杂的步骤或金属催化才能实现，而要实现全取代吲哚类化合物就更困难。因此，建立简洁、高效合成全取代吲哚类化合物的方法在开发研究高效、低毒的抗肿瘤药物方面具有重要的意义。氟原子的模拟效应、电子效应、渗透效应等特殊效应使得氟元素引入到有机化合物中对化合物的药物活性通常具有重要贡献，而含氟有机化合物是世界公认的环境友好化合物。现在合成的化学药物中含氟药物占有相当大的比重。因此合成全取代的吲哚类化合物尤其是含氟的全取代吲哚类化合物对研究该类化合物的多种生物活性具有重要而迫切的现实意义。国内外目前已有许多关于吲哚类化合物抗肿瘤活性的专利报道。CN201510929100.7(刘雄利)公开了一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法及抗肿瘤应用。CN201510386719.8(何祥久)公开了一种具有抗肿瘤活性的吲哚生物。US20130245016(Knight,StevenDavid)公开了一种具有抗肿瘤活性的含吡啶酮结构的吲哚类化合物。US20160296518(Miller,WilliamHenry)公开了一种具有抗肿瘤活性的吲哚类化合物。WO/2011/140324A1(BRACKLEY,James)公开了一种具有抗肿瘤活性的含吡啶酮结构的吲哚类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术的不足，提供一类具有抗肿瘤活性的全取代3-硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和应用，全取代3-硝基吲哚化合物具有良好的抗肿瘤活性，极具应用前景。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：全取代3-硝基吲哚化合物，该化合物的结构如式(I)所示：其中，式(I)中，Z为碳原子或氮原子；n＝1、2、3或4；R1～R3为氟原子或腈基；R4为氢原子、氟原子或氰基；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基。本专利技术还提供上述全取代3-硝基吲哚化合物的制备方法，包括如下步骤：用式(II)所示1,1-烯二胺类化合物与如式(III)所示的多氟代芳基化合物在非质子性溶剂中、在室温～100℃以及碱性条件下，进行双亲核取代反应完全后，即得到式(I)所示的全取代3-硝基吲哚化合物。式(II)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基。式(III)中，Z为碳原子或氮原子；R1～R3为氟原子或腈基；R4为氢原子、氟原子或氰基。进一步，优选的是，所述的溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种.进一步，优选的是，所述的碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钾中的一种或几种的混合物，碱与式(III)多氟代芳基化合物的摩尔比为1～4:1。进一步，优选的是，反应时间为0.5～12小时。进一步，优选的是，式(II)1,1-烯二胺类化合物与如式(III)多氟代芳基化合物的摩尔比为1～3:1。本专利技术还提供上述全取代3-硝基吲哚化合物的中间体化合物，该化合物的结构如式(II)所示：式(II)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基；其中n＝1时，R不能为苯基、4-氯苯基。本专利技术同时提供上述全取代3-硝基吲哚化合物的中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：用式(IV)所示1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯与式(V)所示胺类化合物在乙醇回流条件下，进行亲核取代反应，反应完全后，即得1,1-烯二胺类化合物，即式(II)所示的全取代3-硝基吲哚化合物的中间体化合物。式(V)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基；其中n＝1时，R不能为苯基、4-氯苯基。进一步，优选的是，式(V)所示胺类化合物与式(IV)所示1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯的摩尔比＝2～4:1。本专利技术另外提供上述全取代3-硝基吲哚化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。本专利技术与现有技术相比，其有益效果为：本专利技术利用简单易得的原料:1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(IV)与胺类化合物(V)在乙醇中回流反应合成重要中间体1,1-烯二胺类化合物(II)。在此基础上用本专利技术的中间体及部分已知的1,1-烯二胺类化合物(II)与多氟代芳基化合物(III)在室温～100℃以及碱性条件下进行双亲核取代反应得到具有抗肿瘤活性的目标化合物(I)。该专利技术具有合成路线短、操作简便、反应条件温和、不需要高温及无水条件、不需要金属催化、产率高、生产成本低等特点，十分有利工业生产。本专利技术中的全取代3-硝基吲哚化合物结构具有多个氟原子，由于氟原子的模拟效应、电子效应、渗透效应等特殊性质，氟元素的引入会使化合物的生物活性倍增，而含氟有机物被公认为环境友好化合物。同时化合物的硝基容易进行官能团转换为进一步的结果修饰打下基础。本专利技术具有潜在的多种药用活性。本专利技术初步研究其抗肿瘤活性。研究表明部分化合物具有一定抗肿瘤活性。本专利技术在研究开发抗肿瘤药物方面有广阔的应用前景。本专利技术的化合物对四种常见的肿瘤细胞株人卵巢癌(SK-OV-3)、人胃腺癌(SGC-7901)、人肺癌(A549)、人宫颈癌(Hela)具有一定的抑制活性。抗肿瘤活性研究表明，化合物28和39对人卵巢癌(SK-OV-3)细胞株的IC50(μg/mL)分别为5.588、8.442，均小于顺铂的IC50(μg/mL)＝12.781，且都小于10μg/mL，相对于顺铂显示出优越的抗癌活性。化合物28对人肺癌(A549)、人宫颈癌(Hela)细胞株的IC50(μg/mL)分别为11.991、6.362，均小于顺铂的IC50，相对于顺铂显示出优异的抗癌活性。附图说明图1为化合物37的单晶结构图；图2为化合物46的单晶结构图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
全取代3‑硝基吲哚化合物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.全取代3-硝基吲哚化合物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：其中，式(I)中，Z为碳原子或氮原子；n＝1、2、3或4；R1～R3为氟原子或腈基；R4为氢原子、氟原子或氰基；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基。2.权利要求1所述的全取代3-硝基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：用式(II)所示1,1-烯二胺类化合物与如式(III)所示的多氟代芳基化合物在非质子性溶剂中、在室温～100℃以及碱性条件下进行双亲核取代反应完全后，即得到式(I)所示的全取代3-硝基吲哚化合物。式(II)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基；式(III)中，Z为碳原子或氮原子；R1～R3为氟原子或腈基；R4为氢原子、氟原子或氰基。3.根据权利要求2所述的全取代3-硝基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种溶剂的混合溶剂。4.根据权利要求2所述的全取代3-硝基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钾中的一种或几种的混合物，碱与式(III)多氟代芳基化合物的摩尔比为1～4:1。5.根据权利要求2所述的全取代3-硝基吲哚化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：严胜骄，林军，胡兴梅，罗大云，资全兴，崔时胜，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南,53