本发明专利技术公开了一种合成2‑三异丙基硅基乙炔吲哚类化合物的方法，首先以吲哚类化合物为原料，在氢化钠碱性条件下，通过吲哚或取代吲哚与2‑氯嘧啶反应生成1‑(嘧啶基‑2‑基)‑1H‑吲哚类化合物，向吲哚类化合物中引入嘧啶导向基团，之后1‑(嘧啶基‑2‑基)‑1H‑吲哚类化合物在双乙腈氯化钯、碳酸铯、六氟锑酸银、三氧化二铝、三异丙基硅基乙炔溴和1,4‑二氧已环溶剂的参与下进行炔基化反应，最终合成2‑三异丙基硅基乙炔吲哚类化合物。本发明专利技术提供的方法使用廉价的钯催化剂在较温和的条件下有效地合成了目标产物2‑三异丙基硅基乙炔吲哚类化合物。本发明专利技术运用直接碳氢活化的反应方法，省去了与预官能团化过程，减少了反应步骤，提高了反应经济性。
A method for the synthesis of 2 three isopropyl silyl acetylene indole compounds
The invention discloses a method for synthesizing 2 three isopropyl silyl acetylene indoles, first with indole compounds as raw material, sodium borohydride in alkaline conditions, the indole or substituted indole and 2 chloro pyrimidine reaction of 1 (pyrimidin-2-yl 2 base) 1H indole compounds to the introduction of indole compounds, pyrimidine oriented groups, after 1 (pyrimidin-2-yl 2 base) of Alkynylation 1H indole compounds in acetonitrile double palladium chloride, cesium carbonate, six Hexafluoroantimonate three silver, two aluminum oxide and three isopropyl silyl acetylene bromide and 1,4 two oxygen has been involved in the final ring of solvent, the synthesis of 2 three isopropyl silyl acetylene indole compounds. The present invention provides a method for the use of cheap palladium catalyst under mild conditions effective synthesis of the target product 2 three isopropyl silyl acetylene indole compounds. The invention uses direct hydrocarbon activation reaction method, and can save officer group process, reduce the reaction steps and improve the reaction economy.
【技术实现步骤摘要】
一种合成2-三异丙基硅基乙炔吲哚类化合物的方法
本专利技术属有机合成化学
，具体涉及一种合成2-三异丙基硅基吲哚类化合物的方法。
技术介绍
2-三异丙基硅基吲哚同系物或衍生物是重要的杂环化合物，2-三异丙基硅基吲哚结构存在于许多药物活性分子中，在材料化学、医药化学、染料等领域应用广泛。常规的非C-H键活化方法合成2-三异丙基硅基吲哚化合物的方法主要可以分为两类：一类为成环反应，一般以2-(2,2-二溴乙烯基)苯胺的成环反应或2-((三甲基硅基)丁-1,3-二烯-1-基)苯胺的成环反应为主。此类反应的原料不易得，有些反应时间很长，反应条件不温和。如：2007年Lautens课题组以2-(2,2-二溴乙烯基)苯胺和三甲基硅基乙炔为反应原料，以钯-碳和碘化亚铜作为催化剂，三(4-甲氧基苯基)膦作为配体，二异丙基胺作为碱，甲苯作为溶剂，生成了2-炔基吲哚，虽然生成的2-炔基吲哚种类较多，但是反应时间长，反应原料合成比较复杂(Nagamochi,M.；Fang,Y.-Q.；Lautens,M.Org.Lett.2007,9,2955-2958.)。2008年，Fiandanese课题组，在室温的条件下，选用KH作为碱，N-甲基吡咯烷酮作为溶剂，产率可达到68％，虽然该反应条件较简单，但是只可以生成2-乙炔基吲哚制约了此类反应的进一步应用与发展(VitoFiandanese,DanielaBottalico,GiuseppeMarchese,AngelaPunzi.Tetrahedron,20083-60.)。第二类为过渡金属催化的脱氢偶联反应，近年来，此类反应在药物中间体，全合成前体，以及聚合物合成中得到极大的发展，受到化学家的广泛关注。2010年加拿大McGill大学的李朝军课题组报道了吲哚与端炔在Pd(II)催化下的氧化偶联反应.该课题组选用N,3-二甲基吲哚和短炔为底物,用CsCO3(20mol％)-PivOH(200mol％)作缓冲体系,以K2PdCl4作为催化剂，DMSO作为溶剂，在O2,80℃的条件下得到3，N-甲基吲哚2位炔基化的产物.实验中发现该缓冲体系很重要,可能是因为参与了端炔脱质子和Pd0/PdⅡ氧化过程。但通过该方法不能直接得到吲哚的2位炔基化产物(LuoYang,LiangZhao,Chao-JunLi.Chem.Commun.,2010，46，4184-4186.)。2013Waser课题组以N-取代吲哚和高价碘的炔基化试剂为底物，以四(乙腈)四氟硼酸钯为催化剂，以二氯甲烷：水(50:1)为溶剂，在23℃条件下得到2-炔基吲哚。该反应条件简单、温和，但是该反应中用到的高价碘试剂合成比较困难且存在一定的危险性，通过该方法不能得到吲哚的2位炔基化产物(GergelyL.Tolnai,StephanieGanss,JonathanP.Brand,JeromeWaser.Org.Lett.,2013,15,112-115)。2014年李兴伟课题组以1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物和高价碘的炔基化试剂为底物，以(RhCp*Cl2)2为催化剂，以三氟甲烷磺酸锌作为添加剂，以二氯乙烷作为溶剂，实现了个别吲哚的C2位的炔基化，通过该方法可以得到比较理想的产率，但是该方法的适用范围较窄(FangXie,ZisongQi,SongjieYu,XingweiLi.J.Am.Chem.Soc.2014,136,4780-4787)。通过C-H键活化方法对吲哚类化合物进行修饰直接合成2-甲基吲哚化合物现有已经报道的方法：2015年Ackermann课题组报道了以Co(III)催化吲哚C-2位的炔基化反应,反应优势在于利用了比较容易合成的三异丙基硅基乙炔溴作为炔基化试剂,且反应条件比较温和(NicolasSauermann,MariaJ.Gonzalez,LutzAckermann.Org.Lett.,2015,17,5316-5319.)。同年史炳锋课题组报道了用高价碘作为炔基化试剂,以Co(III)催化吲哚C-2位的炔基化反应(Zhuo-ZhuoZhang,BinLiu,Cai-YunWang,Bing-FengShi.Org.Lett.,2015,4094-4097.)。Ackermann课题组和史炳锋课题组分别使用了[Cp*CoI2]2和[CoCp*(CO)I2]催化剂。虽然吲哚的炔基化近年来已经被报道了，但是吲哚直接炔基化的报道还是比较少，因此发展一种更简单高效的反应体系，来丰富与发展构造2-炔基吲哚类化合物反应有着积极的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种成本低、较高产率、绿色环保的合成2-三异丙基硅基吲哚类化合物的方法。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种合成2-三异丙基硅基吲哚类化合物的方法，I式所示的目标产物2-三异丙基硅基吲哚类化合物是通过式II所示的吲哚或取代吲哚与式III所示的2-氯嘧啶反应生成的式IV所示的1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物在双乙腈氯化钯、碳酸铯、六氟锑酸银、三氧化二铝的参与下与VII式所示的炔基化试剂三异丙基硅基乙炔溴是通过式V所示的三异丙基硅基乙炔与VI所示的N-溴代丁二酰亚胺反应生成式VII所示的三异丙基硅基乙炔溴进行炔基化反应后得到，其反应通式为：其中，R基选自氢、甲基、甲氧基、苄氧基、卤代基或硝基，R基取代于吲哚环的C3、C4、C5、C6或C7位。上述的合成2-三异丙基硅基吲哚类化合物的方法，具体步骤如下：将1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物IV、双乙腈氯化钯、碳酸铯、六氟锑酸银、三氧化二铝溶于溶剂1,4-二氧六环中然后加入、三异丙基硅基乙炔溴VII，混合均匀后反应12-18小时，反应温度设定为115-125℃，反应结束后过短硅胶柱去除溶剂得粗产物，粗产物经柱层析分离后即得纯产物2-三异丙基硅基吲哚类化合物。优选地，双乙腈氯化钯的摩尔量为1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物摩尔量的0.15～0.25equiv.，碳酸铯的摩尔量为1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物摩尔量的0.15～0.2equiv.，六氟锑酸银的摩尔量为1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物摩尔量的0.1～0.15equiv.，三氧化二铝的摩尔量为1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物摩尔量的0.5～1equiv.三异丙基硅基乙炔的摩尔量为1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物摩尔量的1.0～1.5equiv.优选地，所述的1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物通过如下步骤合成：将吲哚或取代吲哚底物和NaH溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，冰水浴条件下反应30～60分钟，然后加入2-氯嘧啶，在100～130℃下反应16～24小时，反应结束后冷却至室温，使用乙酸乙酯萃取出有机相，用水除去溶剂，分离出有机相使用无水硫酸钠除水，干燥后使用减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，通过柱层析分离粗产物得到化合物1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类反应物。优选地，1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物合成步骤中所述的NaH的摩尔量为吲哚或取代吲哚摩尔量的1.2～1.8equiv.，2-氯嘧啶的摩尔量是吲哚或取代吲哚摩尔量的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成2‑三异丙基硅基乙炔吲哚类化合物的方法，其特征在于，所述的目标产物是通过1‑(嘧啶基‑2‑基)‑1H‑吲哚类化合物IV
【技术特征摘要】
1.一种合成2-三异丙基硅基乙炔吲哚类化合物的方法，其特征在于，所述的目标产物是通过1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物IV和三异丙基硅基乙炔溴V在双乙腈氯化钯、碳酸铯、六氟锑酸银、三氧化二铝的参与下进行炔基化反应后得到；其中，R基选自氢、甲基、甲氧基、苄氧基、卤代基或氰基，R基取代于吲哚环的C3、C4、C5、C6或C7位；具体步骤如下：将1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物IV、双乙腈氯化钯、碳酸铯、六氟锑酸银、三氧化二铝溶于溶剂1,4-二氧已环中，然后加入炔基化试剂三异丙基硅基乙炔溴，混合均匀后加热至115-125℃，，反应结束后过短硅胶柱去除溶剂得粗产物，粗产物经柱层析分离后即得纯产物2-三异丙基硅基吲哚类化合物。2.如权利要求1所述的合成2-三异丙基硅基乙炔吲哚类化合物的方法，其特征在于，双乙腈氯化钯的摩尔量为1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物摩尔量的0.15～0.25equiv....
【专利技术属性】
技术研发人员：姜超，赵树芳，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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