喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物作为硫酸粘杆菌素增效剂的应用制造技术

本发明专利技术公开了喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物作为硫酸粘杆菌素增效剂的应用。喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物用作硫酸粘杆菌素协同增效剂，并将该化合物与硫酸粘杆菌素联合用于动物疾病的治疗提供一种动物细菌感染性腹泻的治疗方法。本发明专利技术提供的硫酸粘杆菌素协同增效剂可明显提高硫酸粘杆菌素的治疗效果，是新型、高效而安全的非抗生素类硫酸粘杆菌素协同增效剂，适合用于动物养殖的疾病防治，提高养殖业的经济效益。

Quinoxaline derivatives as 4- dioxide -1, colistin sulfate synergist application

The present invention discloses quinoxaline derivatives as 4- dioxide -1, colistin sulfate synergist application. Quinoxaline derivatives as 4- dioxide -1, colistin sulfate synergistic agent, and the compound and colistin combination for providing an animal of bacterial diarrhea in the treatment of animal diseases. The invention provides a colistin synergistic agent can significantly improve the therapeutic effect of colistin sulfate, is a new, efficient and non antibiotic colistin safe prime synergistic agent, suitable for the control of animal diseases, improve the economic benefits of aquaculture.

【技术实现步骤摘要】
喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物作为硫酸粘杆菌素增效剂的应用
本专利技术属于畜禽药物领域，具体涉及喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物作为硫酸粘杆菌素增效剂的应用和动物细菌感染性腹泻的治疗和预防药物。
技术介绍
粘杆菌素由多粘杆菌产生，对革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用。硫酸粘杆菌素的敏感菌群有绿脓杆菌、大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯氏菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、巴斯德氏菌和弧菌等，可用于治疗革兰氏阴性菌引起的肠道疾病和用做饲料添加剂具有明显的促生长作用，被广泛用于饲料工业中作为饲料添加剂使用，防止畜禽疾病、改善畜禽的新陈代谢提高成活率及饲料转化率。硫酸粘杆菌素与其他抗生素的合理配伍能够起到药效增强的效果比单独使用硫酸粘杆菌素更能发挥抗病促生长作用，常用的配伍试剂有杆菌肽锌、吉他霉素、黄霉素等抗生素。然而，由于这些抗生素本身的毒性以及联合应用导致耐药菌株的产生，有些种类逐渐在欧盟等地区被逐渐停用。因此，为了有效的改善畜禽的健康状态以及生长速度、提高饲料转化率从而提高饲养的经济效益，开发新型、安全、有效的硫酸粘杆菌素配伍试剂是提高硫酸粘杆菌素在畜禽养殖业的使用效果的关键因素。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型、安全、有效的硫酸粘杆菌素协同增效剂，替代具有一定毒性和引发耐药菌株的常用配伍抗生素杆菌肽锌、吉他霉素、黄霉素等与硫酸粘杆菌素配伍应用于畜禽疾病的防治，即提供喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物作为硫酸粘杆菌素增效剂的应用。硫酸粘杆菌素对革兰氏阴性菌具有抗菌或杀菌作用，在治疗或控制动物由细菌感染所致的腹泻方面具有很好的效果，在消化道不易被吸收、排泄迅速，配伍协同增效剂的使用将会减少硫酸粘杆菌素的使用量从而减少对畜禽消化道的负担以及对环境造成的污染。本专利技术提供的硫酸粘杆菌素协同增效剂是喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物。美国专利US3344022、3371090、3344022、3644360、4128642、4100284、4303657、4317824、4343942、4684649等专利公开了一系列的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物作为动物治疗用药及生长促进剂。部分喹噁啉类衍生物在美国和中国上市用于动物养殖，但是存在一般毒性或三致毒性以及活性问题。专利技术人曾在专利CN103145631A(中国，申请日2013年03月18日)公开了一种对畜禽低毒或无毒具有更强抗菌活性的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物，用于动物疾病的治疗和防控以及作为饲料添加剂用于促进动物生长。从专利的试验数据可知在体外抗菌实验所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物的衍生物对大肠杆菌、沙门氏菌不具有抗菌能力而对金黄色葡萄球菌和产气荚膜梭菌具有很强的抑制作用。因此，本发麻提供喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物、或其顺反异构体、或其药学上可接受的盐及其溶剂合物作为硫酸粘杆菌素协同增效剂的应用，所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：其中，R1-R5为H、OH、NO2、O-CH3、C1-6的直链或支链烷烃、Ph、CH2-Ph或卤素；R6和R7为H、卤素或-O-CH3；所述的卤素为F、Cl、Br或I；所述的CH2-Ph和Ph中的苯基是指未被任何取代基取代的苯环。在另一实施方案中，所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物优选其结构式如式(Ⅱ)所示：专利技术人在体外抗菌试验中通过试管二倍稀释法考察了所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物存在下硫酸粘杆菌素对革兰氏阴性菌的最小抑菌浓度，在喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物的协同存在下硫酸粘杆菌素对敏感性或耐药性的革兰氏阴性菌抑菌能力增强了2-4倍。所述的革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌、志贺氏菌、克雷伯氏菌、巴斯德氏菌、变形杆菌、布鲁氏菌、沙雷氏菌等。由此可见，喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物对硫酸粘杆菌素的体外抗菌作用具有协同增效的能力，降低硫酸粘杆菌素对革兰氏阴性菌的最小抑菌浓度，可作为硫酸粘杆菌素在抗菌方面的协同增效剂从而减少硫酸粘杆菌素的使用剂量提高使用效率。硫酸粘杆菌素作为饲料添加剂应用于饲料加工业中，不仅能防治畜禽疾病，而且能改善畜禽的新陈代谢、提高成活率和饲料转化率，促进畜禽的生长。腹泻是畜禽疾病中最为常见的，往往由细菌感染所致，硫酸粘杆菌素在控制畜禽因细菌感染所致的腹泻方面具有很好的疗效源于本身对菌群的抑菌或杀菌能力从而改善畜禽肠道菌群环境。在动物的体内试验方案中，不同的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物与硫酸粘杆菌素在断奶仔猪、肉鸡和肉鸭饲养中的联合应用，通过饲用方式对仔猪、肉鸡和肉鸭的腹泻率、增重和饲料报酬进行研究，结果表现出显著控制动物腹泻的效果。优选，所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物作为硫酸粘杆菌素协同增效剂的应用是用于制备抗硫酸粘杆菌素敏感菌或耐药菌的药物。优选，所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物作为硫酸粘杆菌素协同增效剂的应用是用于制备动物饲料添加剂。进一步优选，所述的动物饲料添加剂为动物生长促进剂。所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物和硫酸粘杆菌素是经口服形式给予动物治疗剂量或预防剂量的硫酸粘杆菌素和喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物。所述的口服形式为以口服剂型经口罐服或经饲料伴服。所述的口服剂型包括片剂、胶囊剂、散剂、粉末剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、预混剂等。所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物可以独立剂型和硫酸粘杆菌素联合应用于控制动物腹泻疾病。所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物可与硫酸粘杆菌素联合制备成复方剂型应用于控制动物腹泻疾病。所述的动物包括家禽和家畜，具体的是各个生长阶段的鸡、鸭、鹅、鸽或鹌鹑和各个生长阶段的猪、牛、羊、马、兔、驴、鹿、狗、猫、狐、貂或貉。所述的治疗剂量是可以有效控制动物病情并治愈疾病但又不引起影响动物安全的所需剂量。所述的预防剂量是维持动物在生长过程中足以抵抗致病因素保持正常的生活状态所需的剂量。所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物的治疗剂量或预防剂量按动物体重计量为1-500mg/kg，优选为10-300mg/kg。本专利技术的任一方面的任一实施方案可以与其他实施方案进行组合，只要它们之间不出现矛盾。此外，在本专利技术任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们之间不会出现矛盾。由此可见，本专利技术提供的喹噁啉-1，4-二氧化物可作为新型有效安全的硫酸粘杆菌素协同增效剂用于动物疾病的治疗。具体实施方式：以下实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。以下实施例涉及的喹噁啉-1，4-二氧化物如表1所示表1喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物实施例1：喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物的制备喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物，其结构式如式(I)所示：其中，R1-R5为H、OH、NO2、O-CH3、C1-6的直链或支链烷烃、Ph、CH2-Ph或卤素；R6和R7为H、卤素或O-CH3。所述的卤素为F、Cl、Br或I；所述的CH2-Ph和Ph中的苯基是指未被任何取代基取代的苯环。上述喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物的制备方法与CN103145631A(中国，专利号ZL201310087021.7，申请日2013年03月18日)公开的一致，因此可以参考该专利制备获得喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物。反应历程大概如下：以2-乙酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
喹噁啉‑1，4‑二氧化物衍生物、或其顺反异构体、或其药学上可接受的盐及其溶剂合物作为硫酸粘杆菌素协同增效剂的应用，所述的喹噁啉‑1，4‑二氧化物衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物、或其顺反异构体、或其药学上可接受的盐及其溶剂合物作为硫酸粘杆菌素协同增效剂的应用，所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：其中，R1-R5为H、OH、NO2、O-CH3、C1-6的直链或支链烷烃、Ph、CH2-Ph或卤素；R6和R7为H、卤素或-O-CH3；所述的卤素为F、Cl、Br或I；所述的CH2-Ph和Ph中的苯基是指未被任何取代基取代的苯环。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物具有式(Ⅱ)所示的结构：3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物作为硫酸粘杆菌素协同增效剂的应用是用于制备抗硫酸粘杆菌素敏感菌或耐药菌的药物。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭险峰，覃宗华，
申请(专利权)人：广州英赛特生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44