喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用技术

本发明专利技术公开了一系列喹啉酮金属配合物及其合成方法及应用。所述配合物的合成方法为：按化学计量比称取金属盐和配体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物。申请人还考察了这些配合物对4种人肿瘤细胞株和1种正常细胞株的增殖抑制活性，结果表明它们具有一定的体外抗肿瘤活性，其中Rh(III)的活性最为显著，对人胃癌细胞MGC-803的抗肿瘤活性更是顺铂的5倍多，并且对正常细胞的毒性小于对癌细胞的毒性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。本发明专利技术所述的喹啉酮金属配合物，其具有下式所示结构：

【技术实现步骤摘要】
喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用。
技术介绍
2(1H)-喹啉酮结构是与喹啉一样广泛存在天然产物中的生物碱，含有2(1H)-喹啉酮结构的化合物具有多种生物活性,在其环上或侧链上引入不同的取代基,可产生诸如抗肿瘤、抗氧化、抗炎等广谱的药理活性。寻求活性优良、毒性低的药物先导化合物母核是当前研发抗肿瘤新药的一种重要方法，由于2(1H)-喹啉酮具有活性较好、结构易于修饰、毒性低等特点，其被广泛应用抗肿瘤药物的设计和筛选中。一些具有2(1H)-喹啉酮骨架的化合物作为抗肿瘤药物已经进入临床，例如：多韦替尼(Dovitinib)是一种口服有效的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可直接作用于肿瘤细胞以及为肿瘤细胞提供营养的血管和基质，通过抗增殖活性和抗血管生存活性，表现出抗肿瘤作用；替比法尼(Tipifanib)属于法尼基转移酶抑制剂，它通过抑制法尼基化的蛋白质，可以防止Ras致癌基因的活化，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，并抑制血管生成。该类化合物有着良好的发展前景。另一方面，基于药用活性配体的药物无机化学研究在近年来随着生物无机化学的蓬勃发展而成为热点研究领域，尤其以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的第一、二、三代铂类抗癌药物作为一线化疗药物的成功应用，真正标志着金属药物研究与应用新时代的到来。目前尚未见有以3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮为配体的金属配合物及其合成和应用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一系列喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用。本专利技术所述的喹啉酮衍生物的金属配合物，具有下式所示结构：其中，M表示一种二价或三价金属阳离子，L表示参与配位的二价或三价金属阳离子以金属盐的形式参加反应时该金属盐的阴离子，或者是参与配位的溶剂分子。上述结构式中，M优选为Co(II)、Rh(III)或Ir(III)；L具体为氯离子、硝酸根、甲醇(即甲醇分子)或水(即水分子)。本专利技术所述喹啉酮金属配合物的合成方法：按化学计量比称取金属盐和配体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物。本专利技术所述合成方法中所涉及的配体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮采用以下合成思路进行合成：以对甲苯胺为原料，在醋酸或盐酸存在的条件下，加入乙酸酐进行酰化，得到酰化产物(即化合物1)；所得酰化产物以三氯氧磷关环，得到关环产物(即化合物2)；所得关环产物加酸进行水解，得到水解产物(即化合物3)；所得水解产物与邻苯二胺进行缩合反应，即得目标产物(即化合物4)。具体的合成路线如下：试剂：(a)乙酸酐，醋酸或盐酸；(b)N,N-二甲基甲酰胺,三氯氧磷；(c)酸；(d)邻苯二胺，甲醇和/乙醇。上述配体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮更为具体的合成方法，包括以下步骤：①以对甲苯胺为原料，在醋酸或盐酸存在的条件下，加入乙酸酐进行反应，反应完成后调节体系的pH值为6～8，反应物抽滤，滤饼重结晶，得到化合物1；②所得化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷进行关环反应，所得反应物倒入冰水中，抽滤，得到化合物2；③所得化合物2加酸进行水解，得到化合物3；④所得化合物3与邻苯二胺在甲醇和/或乙醇存在的条件下进行缩合反应，即得目标产物(即配体)。上述配体合成方法的步骤①中，所述醋酸的浓度可以是30～90(v/v)％，所述盐酸的浓度可以是15～37w/w％，所述醋酸和盐酸的用量通常分别为对甲苯胺物质的量的0.9～1.2倍，或者是大于对甲苯胺物质的量的1.2倍。所述乙酸酐的加入量通常为对甲苯胺物质的量的0.9～1.2倍，或者是大于对甲苯胺物质的量的1.2倍。该步骤中，由于反应放热，优选反应在冰浴条件下进行。反应是否完全可以可采用薄层层析(TLC)跟踪检测，通常控制反应时间为1～4h较合适。反应完成后采用碱液调节体系的pH值为6～8，所述的碱液可以是乙酸钠、碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾等碱性物质的水溶液，所述碱液的浓度优选为5～30/w/w％；优选是采用乙酸钠的水溶液进行调节。收集的滤饼通常采用无水乙醇和/或无水甲醇进行重结晶。上述配体合成方法的步骤②中，所述三氯氧磷的加入量通常为化合物1物质的量的0.9～1.2倍，或者是大于对甲苯胺物质的量的1.2倍。所述N,N-二甲基甲酰胺的用量可以根据需要确定，具体可以按10mmol化合物1用5～11ml的量来计算。所述的关环反应通常在加热条件下进行，优选是在60～90℃条件下进行，更优选是在回流装置中于60～90℃条件下进行回流反应。反应是否完全可以可采用TLC跟踪检测，通常控制反应时间为8～14h较合适。上述配体合成方法的步骤③中，进行水解时所用的酸可以是30～90(v/v)％冰醋酸，或者是2～6mol/L的盐酸，或者是2～6mol/L的硫酸；所述用于水解的酸的用量通常为每10mmol化合物2用50～80ml酸溶液进行水解。所述水解通常在加热条件下进行，优选是在60～90℃条件下进行，更优选是在回流装置中于60～90℃条件下进行回流，在上述温度条件下回流可得到澄清溶液。水解是否完全可以可采用TLC跟踪检测，通常控制反应时间为6～12h较合适。水解完全后，所得反应物冷却，有晶体析出，析出的晶体即为化合物3。上述配体合成方法的步骤④中，所述邻苯二胺的用量通常为化合物3物质的量的0.9～1.2倍，或者是大于对甲苯胺物质的量的1.2倍。所述的甲醇为70～100v/v％甲醇，所述的乙醇为70～100v/v％乙醇；所述甲醇和/或乙醇的用量可以根据需要确定，具体可以按10mmol化合物3用50～80ml的量来计算。所述的缩合反应通常在加热条件下进行，优选是在60～90℃条件下进行，更优选是在回流装置中于60～90℃条件下进行回流反应。缩合反应是否完全可以可采用TLC跟踪检测，通常控制反应时间为6～12h较合适。反应完成后，所得反应物冷却后抽滤，收集滤饼即为目标产物(即配体)。本专利技术所述配体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮的分子式为C17H13N3O,分子量为：275.1，结构如下：该分子中，喹啉酮上的羰基氧原子和咪唑环上的氮原子具有较强的配位能力，可在配位反应中形成如下配位方式：N、O双齿螯合方式：以3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮的N，O原子与金属离子M配位，形成六元环螯合体。具体在合成本专利技术所述的喹啉酮金属配合物时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：1)按化学计量比称取金属盐和配体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；2)所得混合溶液于20℃至极性溶剂的回流温度范围内反应；3)所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到相应的喹啉酮金属配合物。上述溶液法的步骤1)中，当极性溶剂的选择为甲醇与选自水、丙酮、氯仿和N,N-二甲基甲酰胺中的一种的组合时，优选甲醇与水、丙酮、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺的体积比为50：1～1：1。当极性溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
喹啉酮金属配合物，其具有下式所示结构：其中，M表示一种二价或三价金属阳离子，L表示参与配位的二价或三价金属阳离子以金属盐的形式参加反应时该金属盐的阴离子，或者是参与配位的溶剂分子。

【技术特征摘要】
1.喹啉酮金属配合物，其具有下式所示结构：2.权利要求1所述喹啉酮金属配合物的合成方法，其特征在于：按化学计量比称取金属盐和配体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；其中：所述的金属盐为Co(NO3)2·6H2O、RhCl3·3H2O或IrCl3·3H2O；所述的极性溶剂为甲醇与选自水、丙酮、氯仿和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：1)按化学计量比称取金属盐和配体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮，溶于极性...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭艳，卢幸，张国海，吴亦明，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45