治疗皮肤增厚的方法技术

描述了用于治疗或减少所述对象中皮肤增厚的方法、组合物和产品。还描述了抑制由紫外光辐照诱导的皮肤异常的方法。所述方法涉及向所述对象局部施用含有α肾上腺素受体激动剂(如溴莫尼定)的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】治疗皮肤増厚的方法 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年7月26日提交的美国临时专利申请号No. 61/858,885,的优先 权，各专利申请的披露内容通过引用的方式并入本申请中。 专利技术背景 细胞增殖异常导致皮肤增厚，它可由多种原因引发，包括(但并不限于）：UV辐射。 表皮生长因子受体即EGFR(也称为ErbBl和HER1)是一种细胞表面蛋白，它通过结合于其特 异性的配体(如表皮生长因子和转化生长因子a(TGFa)等）而被激活。EGFR的激活导致细胞 增殖，抑制细胞死亡，并增加了表皮增生（即增加了正常排布的正常细胞的数量和大小）。当 皮肤受到UV辐射的刺激时，EGFR增加了角质细胞的增殖，抑制了细胞凋亡，并增加和加速了 表皮增生。（T.B.El-Abaseri和1^.他11此11，％6?1?激活和紫外辐射光诱导的皮肤致癌作用 (EGFR Activation and Ultraviolet Light Induced Skin Carcinogenesis)，"生物医学 和生物技术期刊（Journal of Biomedicine and Biotechnology) ,2007卷，文章号：97939， 第4页：2007)。当受到UV辐射时，角质细胞通过EGFR依赖性途径被激活，并开始形成丰富的 角质细胞。当皮肤暴露在紫外光辐照下时，细胞凋亡受到EGFR依赖性通路的抑制，导致细胞 寿命比平常要长，并且还携带可能导致疾病形成的基因突变。细胞凋亡的抑制，伴随角质细 胞增殖，相当程度地增加了皮肤厚度和其他皮肤异常或症状的风险。 表皮增生可部分归因于基底层角质细胞的受损。皮肤暴露于UV辐射后不久，角质 细胞开始分化，并以更快的速度增殖。EGFR依赖性的途径可引发任何类型细胞的细胞增殖， 包括常规细胞、遭受表皮增生的细胞、以及癌细胞的增殖。在遗传引发的小鼠皮肤肿瘤发生 模型中，对UV诱导的EFGR激活进行药理学抑制，可抑制肿瘤的发生和促分离原活化蛋白 (MAP)激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)/AKT信号通路的激活。（T.B.El-Abaseri和 L.A.Hansen,2007,同上）〇 a肾上腺素受体激动剂已经被用于治疗许多病症，包括高血压、充血性的心力衰 竭、心绞痛、痉挛、青光眼、腹泻和对戒鸦片综合征的抑制(J.P.Heible和R.R.Ruffolo,与a 肾上腺素受体相互作用的药剂的治疗性应用（Therapeutic Applications of Agents Interacting witha-Adrenoceptors)，页码：180-206，基础和临床药理学进展（Progress in Basic and Clinical Pharmacology)卷8，P.Lomax和E?S.Vesell编，Karger，1991)〇已 公开的美国专利申请US20050276830披露了 a2肾上腺素受体激动剂及其在治疗或预防炎性 皮肤疾病中的应用。 需要能有效治疗或抑制皮肤增厚进展的方法和组合物。本专利技术涉及这样的改进方 法和组合物。 专利技术概述 用a肾上腺素受体激动剂(如溴莫尼定)治疗，可显著减少哺乳动物(如暴露在UV辐 射中的小鼠）的皮肤增厚或其他皮肤异常。 在一个总的方面，本专利技术的实施方式涉及一种减少或抑制所需对象中的皮肤增厚 进展的方法，包括：向所述对象的皮肤区域局部施用一外用（局部)组合物，所述组合物包括 有效量的至少一种a肾上腺素受体激动剂和药学上可接受的载体，其中，所述皮肤区域患有 或易患有皮肤增厚。 在一种优选的实施方式中，所述皮肤增厚是由紫外光辐照诱导的，例如，暴露于太 阳中。更优选地，所述a肾上腺素受体激动剂为溴莫尼定。 在另一总的方面，本专利技术的实施方式涉及一种抑制所需对象中由紫外光辐照诱导 的皮肤异常的方法，包括:向所述对象的皮肤区域局部施用一外用组合物，所述组合物包括 有效量的至少一种a肾上腺素受体激动剂和药学上可接受的载体。在一种优选的实施方式 中，所述皮肤异常(疾病），比如低级别的（例如，一级）的红斑或剥落、起皱或皮肤上有白色 凸起、或皮肤增厚，是由太阳照射诱导的。更优选地，a肾上腺素受体激动剂为溴莫尼定。 在另一个总的方面，本专利技术的实施方式涉及一种调控所需对象中的EGFR响应并由 此治疗所述对象中与EGFR相关的疾病或病症的方法。所述方法包括：向所述对象施用一组 合物，所述组合物包括有效量的a肾上腺素受体激动剂和药学上可接受的载体。 基于下述公开的内容(包括专利技术的详述及其优选的实施方式和所附的权利要求）， 本专利技术的其他方面、特点和优点可明显得出。 专利技术详述 多种出版物、文章和专利在背景和说明书部分被引用或描述;这些文献都通过引 用的方式并入本文。文件、法案、材料、设备、文章或类似的讨论均包含在本专利技术中，目的在 于为本专利技术提供背景。然而，此类讨论并非承认，任一部分或全部的这些材料构成了，相对 于所披露的或请求保护的任何专利技术而言的现有技术。 除非另有定义，则本文所用的所有技术性和科学性术语是本领域技术人员普遍理 解的相同含义。否则，本文所用的某些术语具有说明书如前所述的含义。本文所引用的所有 专利、出版的专利申请和出版物均通过引用的方式并入本文，就如同它们在本申请中完全 公开。应注意，如本文和所附的权利要求中所用，单数形式的"一"、"一个"、以及"所述"包括 复数引用，除非上下文另有明确的说明。 如本文所用，"a肾上腺素受体激动剂"或"a肾上腺素受体的激动剂"指结合并激活 a肾上腺素受体的化合物。"a肾上腺素受体激动剂"可以是对al肾上腺素受体有选择性的、 对a2肾上腺素受体有选择性的、或对al肾上腺素受体和a2肾上腺素受体都没有选择性的。 如本文所用，化合物的名字旨在涵盖化合物的所有可能存在的同分异构形式(例 如，光学异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋混合物）、酯类、前药、代谢 物形式、或药学上可接受的盐。例如，"溴莫尼定"可以是化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)_(4,5_ 二氢-1H-咪唑-2-基)_胺，以及所述化合物的任何药学上可接受的盐，比如，溴莫尼定酒石 酸盐。 在本专利技术的一个实施方式中，所述a肾上腺素受体激动剂包括(但并不限于）：已公 开于美国专利申请US20050276830的所述a肾上腺素受体激动剂，该文献通过引用的方式并 入本文。 本专利技术所用的代表性的a肾上腺素受体激动剂包括(但并不限于）：表1所列的那些 激动剂。 表1:代表性的a肾上腺素受体激动剂 优选地，所述a肾上腺素受体激动剂为a2肾上腺素受体激动剂，更优选地为溴莫尼 定，（5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺和其药学上可接受的盐，比如溴莫 尼定的酒石酸盐。 本专利技术所用的a肾上腺素受体激动剂的其他例子包括(但并不限于）：右旋美托嘧 啶、美托咪定、罗米非定、可乐定、地托咪定、洛非西定、赛拉嗪、替扎尼定、胍法辛和双甲脒。 如本文所用，术语"药学上可接受的盐"指那些安全有效的，局部用于哺乳动物并 且具有预期的生物活性的感兴趣化合物的盐。药学上可接受的盐包括存在于具体化合物中 的酸性或碱性基团所形成的盐。药学上可接受的酸加成盐包括(但本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减少或抑制所需对象中的皮肤增厚进展的方法，所述方法包括：向所述对象的皮肤区域局部施用一外用组合物，所述组合物包括有效量的至少一种至少一种α肾上腺素受体激动剂和药学上可接受的载体，其中，所述皮肤区域患有或易患有皮肤增厚，附加条件是，所述皮肤增厚与选自下组的一种或多种疾病无关：皮肤肿瘤、红斑痤疮、红斑、毛细管扩张、牛皮癣、紫癜、皮肤下垂和皱褶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·布维耶，
申请(专利权)人：格拉德曼研究与发展公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR