癌细胞增殖抑制剂、抗癌药及它们的筛选方法、以及新型化合物技术

一种癌细胞增殖抑制剂，包含选自结构式(1)～(8)所表示的化合物中的至少一种，所述癌细胞为过量表达野生型表皮生长因子受体的癌细胞及表达表皮生长因子受体突变体vIII的癌细胞中的至少一种。

Cancer cell proliferation inhibitors, anticancer drugs, screening methods thereof, and novel compounds

A cancer cell proliferation inhibitor, comprising a compound of structural formula (1) ~ (8) at least one compound represented in the cancer cells, overexpression of wild type epidermal growth factor receptor expression in cancer cells and cancer cells of epidermal growth factor receptor mutant vIII in at least one.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌细胞增殖抑制剂、抗癌药及它们的筛选方法、以及新型化合物
本专利技术涉及：一种癌细胞增殖抑制剂、包含所述癌细胞增殖抑制剂的抗癌药、以及它们的筛选方法，所述癌细胞增殖抑制剂能够抑制过量表达野生型表皮生长因子受体的癌细胞及表达表皮生长因子受体突变体vIII的癌细胞中的至少任一种细胞的增殖；以及适合于所述癌细胞增殖抑制剂及所述抗癌药的新型化合物。
技术介绍
表皮生长因子受体(以下，有时称作“EGFR”)是指，通过表皮生长因子(以下，有时称作“EGF”)等配体的结合，激活细胞膜内的激酶活性并进行信号转导的受体型酪氨酸激酶。已知EGFR虽然也存在于正常组织中，但发现其在癌组织中频繁地突变或扩增，引起细胞的癌化。例如，在作为重度恶性肿瘤的恶性胶质瘤(以下，有时称作“成胶质细胞瘤”)中，在患者的60％左右的癌组织的基因组中可见EGFR基因的突变或扩增。另外，在所述60％左右的癌组织的半数中，缺失了外显子2～外显子7的表皮生长因子受体突变体vIII(以下，有时称作“EGFRvIII”)蛋白过量表达。EGFRvIII蛋白的配体结合位点缺失，无配体地进行组成性激活。EGFRvIII蛋白只在癌组织中表达，认为其与癌症的恶化有关。作为认为与所述EGFR的突变或扩增有关的癌症的治疗药，期待着作为EGFR激酶抑制物质的AG1478、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)等。然而，作为抗癌药的效果还谈不上充分，强烈要求开发更优异的抗癌药，另外，还强烈要求开发能够获得这样的抗癌药的筛选方法。此外，据报道，下述结构式(1)所表示的化合物(以下有时称作“Ertredin”)在体外会抑制mDia介导的肌动蛋白组装(例如参照非专利文献1)，但并不知道其显示出激酶抑制等生理活性。[化学式1]现有技术文献专利文献非专利文献1：GauvinTJ1,FukuiJ,PetersonJR,HiggsHN,Isoform－selectivechemicalinhibitionofmDia－mediatedactinassembly,Biochemistry,48(40),9327－9329(2009)
技术实现思路
技术问题本专利技术鉴于所述现有技术而进行，以达到下述目的为课题。即，本专利技术的目的在于提供：一种癌细胞增殖抑制剂，其毒性弱，对过量表达野生型表皮生长因子受体的癌细胞及表达表皮生长因子受体突变体vIII的癌细胞中的至少任一种细胞具有优异的增殖抑制活性；具有优异的抗肿瘤活性的抗癌药；能够高效地筛选癌细胞增殖抑制剂及抗癌药中的至少任一种的筛选方法；以及适合于所述癌细胞增殖抑制剂及所述抗癌药的新型化合物。解决问题的方案用于解决所述课题的手段如下。即，＜1＞一种癌细胞增殖抑制剂，其特征在于，包含选自下述结构式(1)～(8)所表示的化合物中的至少一种，所述癌细胞为过量表达野生型表皮生长因子受体的癌细胞及表达表皮生长因子受体突变体vIII的癌细胞中的至少一种。[化学式2][化学式3][化学式4][化学式5][化学式6][化学式7][化学式8][化学式9]＜2＞一种抗癌药，其特征在于，包含所述＜1＞所述的癌细胞增殖抑制剂。＜3＞一种癌细胞增殖抑制剂及抗癌药中的至少一种的筛选方法，其特征在于，包括如下步骤：在不具有粘附支架的环境下，用包含受试物质的培养基培养表达表皮生长因子受体突变体vIII的NIH3T3细胞的步骤；在具有粘附支架的环境下，用包含受试物质的培养基培养NIH3T3细胞的步骤；以及评价步骤，评价受试物质具有作为癌细胞增殖抑制剂及抗癌药中的至少一种的活性，所述受试物质不抑制所述NIH3T3细胞的增殖、且抑制表达所述表皮生长因子受体突变体vIII的NIH3T3细胞的增殖。＜4＞一种用于预防或治疗癌症的方法，其特征在于，对个体给予所述＜2＞所述的抗癌药。＜5＞一种化合物，其特征在于，用下述结构式(8)表示。[化学式10]＜6＞一种包含化合物的组合物，其特征在于，包含所述＜5＞所述的化合物。专利技术效果根据本专利技术，可以达到所述目的，可以提供：一种癌细胞增殖抑制剂，其毒性弱，对过量表达野生型表皮生长因子受体的癌细胞及表达表皮生长因子受体突变体vIII的癌细胞中的至少一种具有优异的增殖抑制活性；具有优异的抗肿瘤活性的抗癌药；能够高效地筛选癌细胞增殖抑制剂及抗癌药的至少一种的筛选方法；以及适合于所述癌细胞增殖抑制剂及所述抗癌药的新型化合物。附图说明图1是显示试验例1中的细胞培养结果的曲线图。图2是显示在试验例3中使用结构式(1)所表示的化合物作为受试物质时的细胞增殖抑制率的曲线图。图3是显示在试验例3中使用AG1478作为受试物质时的细胞增殖抑制率的曲线图。图4－1是显示试验例4－1的急性毒性试验结果的曲线图。图4－2是显示试验例4－2的急性毒性试验结果的曲线图。图4－3是显示试验例4－3的急性毒性试验结果的曲线图。图5－1是显示试验例5－1中的肿瘤体积的测定结果的曲线图。图5－2是显示试验例5－1中的肿瘤重量的测定结果的图。图5－3是显示试验例5－1中摘出的肿瘤的拍照结果的图。图5－4是显示试验例5－1中的小鼠体重的测定结果的曲线图。图6－1是显示试验例5－2中的肿瘤体积的测定结果的曲线图。图6－2是显示试验例5－2中的肿瘤重量的测定结果的图。图6－3是显示试验例5－2中摘出的肿瘤的拍照结果的图。图6－4是显示试验例5－2中的小鼠体重的测定结果的曲线图。图7－1是显示试验例6－1的急性毒性试验结果的曲线图。图7－2是显示试验例6－2的急性毒性试验结果的曲线图。图8－1是显示试验例7中的肿瘤重量的测定结果的图。图8－2是显示试验例7中的小鼠体重的测定结果的曲线图。具体实施方式(新型化合物)本专利技术的化合物是下述结构式(8)所表示的化合物(3－(2－氨基－5－碘苯基)－2(1H)－喹喔啉酮)，是本专利技术人等所发现的新型化合物。[化学式11]＜物理化学性质＞对所述结构式(8)所表示的化合物测定1HNMR、13C－NMR、COSY、HMQC、HMBC及HRMS时，结果如下。1HNMR(600MHz,DMSO－d6)：δ6.64(2H,br.s,NH2),6.65,(1H,d,J＝4.0Hz,H－3’),7.28(1H,dt,J＝4.0,4.0和0.5Hz,H－6),7.30(1H,dd,J＝4.0和0.5Hz,H－8),7.38(1H,dd,J＝4.0和1.0Hz,H－4’),7.49(1H,dt,J＝4.0,4.0和0.5Hz,H－7),7.79(1H,dd,J＝4.0和0.5Hz,H－5),8.41(1H,d,J＝1.5Hz,H－6’)和12.50(1H,bs,NH).13CNMR(150.9MHz,DMSO－d6)：δ74.75(C－5’),115.41(C－8),118.68(C－3’),120.04(C－1’),123.03(C－6),128.09(C－5),129.79(C－7),131.30(C－4a和－8a),138.37(C－4’),138.99(C－6’),148.40(C－2’),154.16(C－3)和155.06(C－2).HRMSm/zFound363.9944(M+H)+,Calcd.363.9941.化合物是否具有所述结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种癌细胞增殖抑制剂，其特征在于，包含选自下述结构式(1)～(8)所表示的化合物中的至少一种，所述癌细胞为过量表达野生型表皮生长因子受体的癌细胞及表达表皮生长因子受体突变体vIII的癌细胞中的至少一种，[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.30 JP 2014-2007361.一种癌细胞增殖抑制剂，其特征在于，包含选自下述结构式(1)～(8)所表示的化合物中的至少一种，所述癌细胞为过量表达野生型表皮生长因子受体的癌细胞及表达表皮生长因子受体突变体vIII的癌细胞中的至少一种，[化学式1][化学式2][化学式3][化学式4][化学式5][化学式6][化学式7][化学式8]2.根据权利要求1所述的癌细胞增殖抑制剂，其中，包含选自结构式(1)所表示的化合物、结构式(6)所表示的化合物、以及结构式(8)所表示的化合物中的至少一种。3.一种抗癌药，其特征在于，包含权利要求1或2所述的癌细胞增殖抑制剂。4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：渥美园子，涩谷正史，大庭俊一，木村智之，古林良彦，安达勇光，野坂千里，野本明男，
申请(专利权)人：公益财团法人微生物化学研究会，学校法人学文馆，
类型：发明
国别省市：日本,JP