有效对抗多药耐药细菌的新的氨基糖苷抗生素制造技术

公开了通式(I)所表示的化合物或所述化合物的可药用盐或所述化合物或可药用盐的溶剂化物；包含所述化合物、所述可药用盐或所述溶剂化物的药物组合物；所述化合物、所述可药用盐或所述溶剂化物用于预防或治疗感染性疾病的用途；使用所述化合物、所述可药用盐或所述溶剂化物预防或治疗感染性疾病的方法。通式(I)所表示的化合物具有对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的抗菌活性，因此可用于预防或治疗由这些细菌引起的感染性疾病。

New aminoglycoside antibiotics effective against multidrug-resistant bacteria

A medicinal salt of a compound or a compound or a solvent for the compound or medicinal salt expressed by the general formula (I); a pharmaceutical composition containing the compound, the medicinal salt or the solvent, and the compound, the medicinal salt or the solvent used for the prevention or treatment of infectious diseases. The use of the compound, the pharmaceutically acceptable salt or the solvant to prevent or treat infectious diseases. The compounds expressed in the general formula (I) have antibacterial activity against gram-positive and Gram-negative bacteria, and therefore can be used to prevent or treat infectious diseases caused by these bacteria.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有效对抗多药耐药细菌的新的氨基糖苷抗生素相关申请的交叉参考本申请要求在日本申请的在先申请的日本专利申请号2015-151250(提交日期：2015年7月30日)的优先权。该在先申请的全部内容通过引用并入本文。专利技术背景专利
本专利技术涉及新的氨基糖苷类抗生素和包含其的药物组合物。
技术介绍
氨基糖苷类抗生素与β-内酰胺类和喹诺酮类类似，具有抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性。但是，目前还没有具有应对包括上述这些抗菌剂在内的抗生素耐药细菌的广谱抗菌活性的药物。如下所述，这类药物的开发也面临困难。近年来，在日本国内和国外甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(以下称为“MRSA”)引起的感染性疾病急剧增加。MRSA作为致病菌引起临床问题，导致严重的感染性疾病，并已进行了针对这些感染性疾病的治疗药物的研究。已经报道过，通过将地贝卡星(一种氨基糖苷类)中1-位的氨基基团用氨基羟丁酸(HABA)酰化，获得(S)-1-N-(4-氨基-2-羟基丁酰基)地贝卡星(阿贝卡星)，其对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)有效(非专利文件1)。实际上，自1990年末以来，阿贝卡星就一直在日本被用作MRSA感染的灵丹妙药。然而，阿贝卡星被用作治疗MRSA的治疗药物已有20多年了，新出现的阿贝卡星耐药的MRSA在临床实践中引起了一些问题。另外，近年来，多药耐药细菌不断增加，不仅包括革兰氏阳性菌，例如MRSA，还包括革兰氏阴性菌，例如大肠杆菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、沙雷菌属(Serratia)、不动杆菌属(Acinetobacter)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)。在这些细菌中，有许多对传统的氨基糖苷类抗生素、β-内酰胺类抗生素和新的喹诺酮类抗生素具有耐药性，常引起顽固性的感染性疾病。对于多药耐药的革兰氏阴性菌例如多药耐药的大肠杆菌和多药耐药的不动杆菌，已经报道过(S)-1-N-(4-氨基-2-羟基丁酰基)-6′-N-羟基乙基西索米星(Plazomicin)是有效的，其从西索米星(一种氨基糖苷类抗生素)用氨基羟基丁酸(HABA)将西索米星的1-位氨基基团酰化，并将西索米星的6′-位氨基基团烷基化来制备(专利文件1)。但是，Plazomicin对产生甲基化酶的耐药的革兰氏阴性细菌无效，尽管它对一些多药耐药的革兰氏阴性细菌显示有效。并且，其基本的抗微生物活性和安全性不够。此外，已经描述了安普霉素对于对碳青霉烯耐药的革兰氏阴性菌是中等有效的，而大多数氨基糖苷类抗生素对所述革兰氏阴性菌无效(非专利文件2)。公开了通过将该安普霉素的5-、6-或6″-位的羟基进行化学修饰而制备的化合物(专利文件2、3和4)。还公开了通过将该安普霉素的1-或4″-位的氨基基团进行化学修饰而制备的化合物(专利文件2、3和4)。然而，这两种化合物都没有清楚地公开它们对耐药细菌的功效。现有技术文件专利文件专利文件1：WO2009/067692专利文件2：日本未经审查的专利申请公开号57-72998专利文件3：日本未经审查的专利申请公开号57-72999专利文件4：美国专利号4379917专利文件5：美国专利号4424345专利文件6：美国专利号4360665非专利文件非专利文件1：Kondo，S.等人，TheJournalofAntibiotics，Vol.26，pp.412-415，1973非专利文件2：JAntimicrobChemother，Vol.66，pp.48-53，2011专利技术概述本专利技术旨在提供对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有效的新型氨基糖苷类抗生素，特别是针对多药耐药的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌。本专利技术的专利技术人发现了对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抗菌活性的化合物，这是因为他们对安普霉素(一种氨基糖苷类抗生素)的衍生物进行了认真的研究。这些化合物被证明对例如MRSA和多药耐药的革兰氏阴性菌等耐药性细菌也有效。本专利技术是基于这些发现。因此，本专利技术包含以下专利技术。(1)由通式(I)表示的化合物或其可药用盐或溶剂化物：[化学式1]其中，R1是氢原子或羟基基团，R2是氢原子或氨基基团，R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，R4是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，其中R1和R4可以一起形成双键，R5是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R6是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R9和R10各自独立地是氢原子、C1-6烷基基团、氨基-C1-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基、任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团、甘氨酰基基团、肌氨酰基基团、L-丙氨酰基基团、D-丙氨酰基基团、L-丝氨酰基基团、D-丝氨酰基基团、β-丙氨酰基基团、L-异丝氨酰基基团或D-异丝氨酰基基团；且R11是氢原子、羟基基团，或氟原子，以下情况除外：(i)R1、R4、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R6、R7、R9和R10是氢原子(安普霉素)，(ii)R5、R8和R11是羟基基团，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9和R10是氢原子(5，6-二脱氧安普霉素)，(iii)R1、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R4、R6、R7、R9和R10是氢原子(5-脱氧安普霉素)，(iv)R1、R4、R5和R8是羟基基团，R2、R3、R6、R7、R9、R10和R11是氢原子(6″-脱氧安普霉素)，(v)R1、R4、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R6和R7是氢原子，R9或R10中任一个是氢原子，另一个是乙基基团或2-氨基乙基基团。(2)如(1)所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-1)代表：[化学式2]其中，R1是氢原子或羟基基团，R2是氢原子或氨基基团，R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，R4是氢原子、卤素原子或氨基基团，其中R1和R4可以一起形成双键，R5是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R6是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团；且R11是氢原子、羟基基团，或氟原子，以下情况除外：(i)R5、R8和R11是羟基基团，R1、R2、R3、R4、R6和R7是氢原子(5，6-二脱氧安普霉素)，(ii)R1、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R4、R6和R7是氢原子(5-脱氧安普霉素)，(iii)R1、R4、R5和R8是羟基基团，R2、R3、R6、R7和R11是氢原子(6″-脱氧安普霉素)。(3)如(1)所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-2)代表：[化学式3]其中，R1是氢原子或羟基基团，R2是氢原子或氨基基团，R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，R4是氢原子、卤素原子或氨基基团，其中R1和R4可以一起形成双键，R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R9是氢原子、C1-6烷基基团或氨基-C1-6烷基基团，R10是C1-6烷基基团、氨基-C1-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式(I)表示的化合物或其可药用盐或溶剂化物：[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.30 JP 2015-1512501.由通式(I)表示的化合物或其可药用盐或溶剂化物：[化学式1]其中，R1是氢原子或羟基基团，R2是氢原子或氨基基团，R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，R4是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，其中R1和R4可以一起形成双键，R5是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R6是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R9和R10各自独立地是氢原子、C1-6烷基基团、氨基-C1-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基、任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团、甘氨酰基基团、肌氨酰基基团、L-丙氨酰基基团、D-丙氨酰基基团、L-丝氨酰基基团、D-丝氨酰基基团、β-丙氨酰基基团、L-异丝氨酰基基团或D-异丝氨酰基基团；且R11是氢原子、羟基基团，或氟原子，以下情况除外：(i)R1、R4、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R6、R7、R9和R10是氢原子，(ii)R5、R8和R11是羟基基团，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9和R10是氢原子，(iii)R1、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R4、R6、R7、R9和R10是氢原子，(iv)R1、R4、R5和R8是羟基基团，R2、R3、R6、R7、R9、R10和R11是氢原子，(v)R1、R4、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R6和R7是氢原子，R9或R10中任一个是氢原子，另一个是乙基基团或2-氨基乙基基团。2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-1)代表：[化学式2]其中，R1是氢原子或羟基基团，R2是氢原子或氨基基团，R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，R4是氢原子、卤素原子或氨基基团，其中R1和R4可以一起形成双键，R5是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R6是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团；且R11是氢原子、羟基基团，或氟原子，以下情况除外：(i)R5、R8和R11是羟基基团，R1、R2、R3、R4、R6和R7是氢原子，(ii)R1、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R4、R6和R7是氢原子，(iii)R1、R4、R5和R8是羟基基团，R2、R3、R6、R7和R11是氢原子。3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-2)代表：[化学式3]其中，R1是氢原子或羟基基团，R2是氢原子或氨基基团，R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，R4是氢原子、卤素原子或氨基基团，其中R1和R4可以一起形成双键，R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R9是氢原子、C1-6烷基基团或氨基-C1-6烷基基团，R10是C1-6烷基基团、氨基-C1-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基、任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团、甘氨酰基基团、肌氨酰基基团、L-丙氨酰基基团、D-丙氨酰基基团、L-丝氨酰基基团、D-丝氨酰基基团、β-丙氨酰基基团、L-异丝氨酰基基团或D-异丝氨酰基基团；且R11是氢原子或羟基基团。4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-3)代表：[化学式4]其中，R9是氢原子、C1-6烷基基团或氨基-C1-6烷基基团，R10是甲基基团、C3-6烷基基团、氨基-C3-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基、任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团、甘氨酰基基团、肌氨酰基基团、L-丙氨酰基基团、D-丙氨酰基基团、L-丝氨酰基基团、D-丝氨酰基基团、β-丙氨酰基基团、L-异丝氨酰基基团或D-异丝氨酰基基团。5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-4)代表：[化学式5]其中，R1是氢原子或羟基基团，R2是氢原子或氨基基团，R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，R4是氢原子、卤素原子或氨基基团；且其中R1和R4可以一起形成双键，以下情况除外：(i)R1、R2、R3和R4是氢原子，(ii)R1是羟基基团，且R2、R3和R4是氢原子。6.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-5)代表：[化学式6]其中，R5是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R6是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团；且R11是氢原子、羟基基团，或氟原子，以下情况除外：(i)R5、R8和R11是羟基基团，R6和R7是氢原子，(ii)R5和R8是羟基基团，且R6、R7和R11是氢原子。7.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中所述化合物是：4"-N-甲基安普霉素,4"-N-(3-氨基丙基)安普霉素，4"-N-((1-氨基环戊基)甲基)安普霉素，4"-N-(1,3-二氨基丙-2-基)安普霉素，4"-N,N-二(2-氨基乙基)安普霉素，4"-N-(顺-1,4-4-氨基环己基)安普霉...

【专利技术属性】
技术研发人员：高桥良昭，梅村英二郎，井田孝志，五十岚雅之，
申请(专利权)人：公益财团法人微生物化学研究会，明治制果药业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP