光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种光学活性α‑三氟甲基‑β‑氨基酸衍生物的制备方法，其在由铜化合物以及光学活性膦化合物所得的铜‑光学活性膦络合物的存在下，使得由下述通式(1)表示的化合物、与由下述通式(2)表示的化合物进行反应，得到由下述通式(3)表示的光学活性α‑三氟甲基‑β‑氨基酸衍生物。

Preparation method of optically active alpha three fluorine beta amino acid derivatives

The present invention provides a method for preparing optically active alpha three fluorine beta amino acid derivatives, in the presence of copper and copper compounds by optically active phosphine complexes of optically active phosphine compounds obtained by making the following general formula (1), and a compound represented by the following general formula (2) reaction said compounds obtained by the following general formula (3) said the three optically active alpha methyl fluoride beta amino acid derivatives.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法
本专利技术涉及光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法。
技术介绍
光学活性β-氨基酸及其衍生物在有机合成化学中，特别是在药物合成化学的领域中是很有用的手性砌块(ChiralBuildingBlock)。所述光学活性β-氨基酸及其衍生物的有用的合成方法之一是不对称曼尼希反应。下述方案1表示所述不对称曼尼希反应之一例。[化学式1]如所述方案1所示，在所述不对称曼尼希反应中，若使用碱和金属(M+)，则对于在羰基碳的α-位的碳上结合了氢原子的羰基化合物进行去质子化，生成作为活性中间体的烯醇化物。并且，通过使所述烯醇化物与作为亲电子试剂的亚胺进行反应，生成碳-碳键，并得到具有两个不对称点的光学活性β-氨基酸衍生物。在此，若使用与原料相同量以上的所述碱和所述金属，则成为当量反应，若以催化剂量使用则成为催化反应。现在正在销售的20％以上的药物均包含至少一个氟原子(例如参照非专利文献1)。因此，即使在作为药物的合成中间体且有用的手性砌块即所述光学活性β-氨基酸及其衍生物中，也优选含有氟原子。在所述不对称曼尼希反应中，”C”是通常的烷基的情况下，进行上述方案1的反应。但是，在”C”是CF3基团的情况下，如下述方案2所示，优先进行作为副反应的β-消除，并存在使所希望的光学活性β-氨基酸衍生物的生成率大幅度下降的问题。[化学式2]关于使用了在羰基碳的α-位的碳上结合了CF3基团的羰基化合物的曼尼希反应，进行了各种研究(例如参照非专利文献2～5)。但是，在这些研究中，存在如下问题：是外消旋合成、使用了当量以上的试剂、大量消耗了使用手性辅助基团的光学活性化合物等问题。因此，现状是寻求提供一种如下的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法：该制备方法不需要有当量以上的活化试剂，就能够以高收率且催化合成光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物。现有技术文献非专利文献非专利文献1：SalwiczekM.etal.,Chem.Soc.Rev.,2012,41,2135-2171.非专利文献2：MikamiK.et.al.,Org.Lett.,2003,Vol.5,No.25,4807-4809.非专利文献3：MikamiK.et.al.,J.Am.Chem.Soc.,2004,126,13174-13175.非专利文献4：IshiharaT.et.al.,2006,Vol.8,No.6,1129-1131.非专利文献5：MikamiK.et.al.,Chem.Record,2006,6,1-11.
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的课题在于：解决现有的所述诸问题，并达到以下的目的。即、本专利技术的目的在于，提供一种不需要有当量以上的活化试剂、就能够以高收率且催化合成光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法。用于解决课题的方案以下是用于解决上述课题的方案。即、本专利技术的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法的特征在于，在由铜化合物以及光学活性膦化合物所得的铜-光学活性膦络合物的存在下，使得由下述通式(1)表示的化合物、与由下述通式(2)表示的化合物进行反应，得到由下述通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物。[化学式3]其中，在所述通式(1)～通式(3)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基；R3以及R4分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。R3以及R4可以与N一起形成环状结构。专利技术效果根据本专利技术，可以解决现有的所述诸问题，能够达到所述目的，并且能够提供一种不需要有当量以上的活化试剂、就能够以高收率且催化合成光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法。具体实施方式在本说明书和权利要求书所记载的化学式以及通式中的立体构型，特别是在没有说明的情况下均表示绝对构型。(光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法)本专利技术的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法是使由下述通式(1)表示的化合物、与由下述通式(2)表示的化合物进行反应，得到由下述通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法。反应是在铜-光学活性膦络合物的存在下进行的。<由通式(1)表示的化合物>[化学式4]其中，在所述通式(1)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基。<由通式(2)表示的化合物>[化学式5]其中，在所述通式(2)中，R3以及R4分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。R3以及R4可以与N一起形成环状结构。<由通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物>[化学式6]其中，在所述通式(3)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基；R3以及R4分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。R3以及R4可以与N一起形成环状结构。本专利技术的所述光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，是利用所谓的催化剂的不对称曼尼希反应，并使得由所述通式(1)表示的化合物的亚氨基的碳、与由所述通式(2)表示的化合物中的羰基的碳的α-位的碳进行结合。在所述通式(1)以及所述通式(3)中，从收率优异的观点看，优选所述R1是取代或未取代的芳基。从反应性以及立体选择性的观点看，优选为，由所述通式(2)表示的化合物是由下述通式(2-1)表示的化合物，由所述通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物是由下述通式(3-1)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物。[化学式7]其中，在所述通式(2-1)以及通式(3-1)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基；R11表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种，x表示0～7的整数(其中，在x是2以上的情况下，R11可以相同，也可以不同)。作为由所述通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物，例如包括由下述通式(3-A)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物等。作为由所述通式(3-1)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物，例如包括由下述通式(3-1-A)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物等。[化学式8]在所述通式(3-A)中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学活性α‑三氟甲基‑β‑氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，在由铜化合物以及光学活性膦化合物所得的铜‑光学活性膦络合物的存在下，使得由下述通式(1)表示的化合物、与由下述通式(2)表示的化合物进行反应，得到由下述通式(3)表示的光学活性α‑三氟甲基‑β‑氨基酸衍生物，[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.24 JP 2014-1934761.一种光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，在由铜化合物以及光学活性膦化合物所得的铜-光学活性膦络合物的存在下，使得由下述通式(1)表示的化合物、与由下述通式(2)表示的化合物进行反应，得到由下述通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物，[化学式1]其中，在所述通式(1)～通式(3)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基；R3以及R4分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种，R3以及R4与N一起形成环状结构。2.根据权利要求1所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其中，在通式(1)以及通式(3)中，R2是叔丁氧羰基。3.根据权利要求1或2所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其中，在通式(1)以及通式(3)中，R1是取代或未取代的芳基。4.根据权利要求1至3中任意一项所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其中，由通式(2)表示的化合物是由下述通式(2-1)表示的化合物，由通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物是由下述通式(3-1)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物，[化学式2]其中，在所述通式(2-1)以及通式(3-1)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴崎正胜，熊谷直哉，殷亮，
申请(专利权)人：公益财团法人微生物化学研究会，
类型：发明
国别省市：日本,JP