一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种式(I)β‑羟基‑α‑氨基酸酯衍生物及其合成方法,以重氮化合物、取代氧化吲哚及氨气为原料，在催化剂存在的条件下，在有机溶剂中，经过一步三组分反应得到产物。本发明专利技术的方法具有高的原子经济性、原料便宜易得、反应条件温和、产率高、操作简单安全等优点。本发明专利技术涉及具有两个手性中心的β‑羟基‑α‑氨基酸酯衍生物其水解产物即β‑羟基‑α‑氨基酸是一类重要的氨基酸，不仅本身具有很多的生物活性，而且也是很多具有生物活性的复杂天然产物的重要结构片段。因此可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于合成医药化工领域，具体涉及一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物及其化学合成方法和应用。
技术介绍
β-羟基-α-氨基酸酯类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，基于其高的生物活性，对该类化合物的合成是有机化学研究的重要领域之一。现有许多文献报道合成β-羟基-α-氨基酸酯类化合物的方法，产物中氨基的主要来源是一些活性较高的氨基化合物。如胡文浩教授公开了利用三组分一步合成β-羟基-α-氨基酸酯类化合物的方法(见，Synlett2009,No.13,2109–2114.)，但依然存在底物适用的局限性和原料的来源不易问题。本专利技术基于该研究的基础上，使用了便宜易得的氨气作为氨源，高效合成了新的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术中β-羟基-α-氨基酸酯衍生物合成方法中所存在的底物适用范围不广，原料昂贵不易得到等缺陷，提出了利用便宜易得来源广的氨气来合成β-羟基-α-氨基酸酯衍生物的方法。本专利技术的方法具有高的原子经济性、原料便宜易得、底物适用性广、反应条件温和、产率高、操作简单安全等优点。本专利技术所合成的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。本专利技术提出了一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物，如式(I)所示，其中，R1为C1-C3烷基，烯丙基；R2为氢、C1-C2烷基、卤素，所述卤素为氟、溴、氯、碘。优选地，R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基；R2为氢、甲基、氟、溴、氯。进一步优选地，R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基；R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴、4-氯、6-氯或7-氯。进一步优选地，R1为乙基、烯丙基，R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴。本专利技术还提出了一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物的化学合成方法，以式(1)重氮化合物、式(2)氧化吲哚或取代氧化吲哚及氨气为原料，在催化剂存在的条件下，在有机溶剂中，经过一步三组分反应得到所述产物式(I)β-羟基-α-氨基酸酯衍生物。所述合成反应具体为，将式(2)氧化吲哚或取代氧化吲哚和Fe(TPP)Cl溶解在有机溶剂中，于特定温度下将氨气通入到上述有机溶液中，20分钟后将式(1)重氮化合物迅速一次性加入到前述混合溶液中，一分钟后停止通氨气，反应、纯化得到高产率的式(I)所示的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物。其中,对反应得到的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物经柱层析进行分离提纯。本专利技术所述合成反应如式(II)所示：其中，R1为C1-C3烷基，烯丙基；R2为氢、C1-C2烷基、卤素，所述卤素为氟、溴、氯、碘。优选地，R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基；R2为氢、甲基、氟、溴、氯。优选地，R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基；R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴、4-氯、6-氯或7-氯。进一步优选地，R1为乙基、烯丙基，R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴。所述重氮化合物包括烷基重氮酯、烯丙基重氮酯。式(2)化合物包括氧化吲哚和取代氧化吲哚，其中，所述取代氧化吲哚为5-甲基氧化吲哚、5-氟氧化吲哚、5-溴氧化吲哚、4-氯氧化吲哚、6-氯氧化吲哚或7-氯氧化吲哚。其中，所述式(1)重氮化合物、式(2)氧化吲哚或取代氧化吲哚、催化剂的投料量摩尔比为式(1)重氮化合物：式(2)氧化吲哚或取代氧化吲哚：催化剂＝1.0-1.5：1.0-1.2：0.01-0.05，优选地为，1.5：1.0：0.03。其中，以氧化吲哚或取代氧化吲哚为基准，所述氨气的用量为2-3equiv，优选地为2equiv。其中，所述的催化剂选自Fe(TPP)Cl、Fe(P-MeTPP)Cl、Fe(P-MeOTPP)Cl、Fe(P-ClTPP)Cl，优选地为Fe(TPP)Cl。其中，所述的有机溶剂包括四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯(Toluene)。优选地，为四氢呋喃(THF)。其中，所述反应的温度为65℃-100℃，优选地为65℃。其中，所述反应的时间为1min--20min，优选地为5min。本专利技术所述合成反应机理如下所示：所述机理为：首先三价的卟啉铁被重氮还原为二价铁，二价铁与重氮反应生成金属卡宾中间体，金属卡宾受氨的亲电进攻形成铵基叶立德。靛红对于铵基叶立德的捕捉即可得到三组分产物。在一个具体的实施例子中，本专利技术β-羟基-α-氨基酸酯衍生物的合成方法为：以重氮化合物、取代氧化吲哚及氨气为原料，Fe(TPP)Cl为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步三组分反应，除去有机溶剂得粗产物，经柱层析分离纯化得到产物。具体步骤为：将取代氧化吲哚和Fe(TPP)Cl溶解在有机溶剂中，于65℃下将氨气通入到上述有机溶液中，20分钟后将重氮化合物迅速一次性加入到前述混合溶液中，一分钟后停止通氨气，反应、纯化得到高产率的式(I)所示的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物。所述重氮化合物、取代氧化吲哚、催化剂的投料量摩尔比为重氮化合物：取代氧化吲哚：催化剂＝1.5：1.0：0.03。本专利技术还提出了依据本专利技术的合成方法所得到的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物，如式(I)所示，其中,R1为C1-C3烷基，烯丙基；R2为氢、C1-C2烷基、卤素，所述卤素为氟、溴、氯、碘。优选地，R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基；R2为氢、甲基、氟、溴、氯。优选地，R1为甲基、乙基、丙基或烯丙基；R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴、4-氯、6-氯或7-氯。进一步优选地，R1为乙基、烯丙基，R2为氢、5-甲基、5-氟、5-溴。本专利技术还提出了所述β-羟基-α-氨基酸酯衍生物在作为手性源合成喜树碱及取代哌啶类生物碱等天然产物的应用。本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术中使用氨气作为原料，便宜易得，来源广阔，用于工业生产中可有效地降低生产成本。(2)本专利技术通过一步三组分反应得到本专利技术中新的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物，高灵活性，高选择性以及高的原子经济性、底物适用性广、反应条件温和、产率高、操作简单、产物易于提纯，安全有效等优点。(3)本专利技术涉及具有两个手性中心的β-羟基-α-氨基酸酯衍生物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景；随着近年来原子经济性概念的日益发展，该反应也将会收到越来越多的关注。而将该种方法运用于药物合成领域也具有广阔的前景。附图说明图1为实施例1所得产物的1HNMR示意图。图2为实施例1所得产物的13CNMR示意图。图3为实施例3所得产物的1HNMR示意图。图4为实施例3所得产物的13CNMR示意图。图5为实施例5所得产物的1HNMR示意图。图6为实施例5所得产物的13CNMR示意图。图7为实施例7所得产物的1HNMR示意图。图8为实施例7所得产物的13CNMR示意图。图9为实施例9所得产物的1HNMR示意图。图10为实施例9所得产物的13CNMR示意图。图11为实施例11所得产物的1HNMR示意图。图12为实施例11所得产物的13CNMR示意图。具体实施方式结合以下具体实施例和附图，对本专利技术作进一步的详细说明。实施本专利技术的过程、条件、实验方法等，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容。实施例1:将取代氧化吲哚(0.2mmol),Fe(TPP)Cl(0.006mmol)溶于3mL四氢呋喃中组成反应体系，于65℃下向体系中通氨气20分钟。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种β‑羟基‑α‑氨基酸酯衍生物，其特征在于，如式(I)所示，其中，R1为C1‑C3烷基，烯丙基；R2为氢、C1‑C2烷基、卤素，所述卤素为氟、溴、氯、碘。

【技术特征摘要】
1.一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物，其特征在于，如式(I)所示，其中，R1为C1-C3烷基，烯丙基；R2为氢、C1-C2烷基、卤素，所述卤素为氟、溴、氯、碘。2.一种β-羟基-α-氨基酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，以式(1)重氮化合物、式(2)氧化吲哚或取代氧化吲哚及氨气为原料，在催化剂存在的条件下，在有机溶剂中，经过一步三组分反应得到所述产物式(I)β-羟基-α-氨基酸酯衍生物，所述合成反应如式(II)所示：其中，R1为C1-C3烷基，烯丙基；R2为氢、C1-C2烷基、卤素，所述卤素为氟、溴、氯、碘。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应温度为65℃-100℃。4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为1min-20min。5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物、取代氧化吲哚、催化剂的投料量摩尔比为重氮化合物：取代氧化吲哚：催化剂＝1.0-1.5：1.0-...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，马超群，许海群，常欢，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31