一种手性β2‑氨基酸衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物中间体合成技术领域，具体涉及具体涉及一种手性β2‑氨基酸衍生物及其制备方法。所述手性β2‑氨基酸衍生物结构通式为：，其中，R选自C1‑C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。本方法以混合酸酐以及保护苄基胺为起始原料，经过氮杂卡宾催化，得到苄基保护β2‑氨基酸甲酯，加氢脱除保护，得到β2‑氨基酸甲酯盐酸盐。本方法原料简单易得，后处理简单，e.r值和总收率高，可以为工业化生产提供重要参考。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物中间体合成
，具体涉及一种手性β2-氨基酸衍生物及其制备方法。
技术介绍
非天然氨基酸很多具有良好的生理活性且作为重要中间体，而被广泛用于上市药物及大量正在开发的新药当中，在医药领域越来越重要。但合成这类分子的难点在于手性控制，现有的方法有：一、手性拆分，包括结晶法、化学拆分法、萃取拆分法，这一方法的缺点是损失至少一半的原料，大部分拆分效率不高；二、生物酶拆分法，这一方法稳定性较差，不利于应用于大规模生产（PCTInt.Appl.,2005085462）；三、色谱拆分法，这一方法好处在于简单通用，但限制也很明显，设备成本高，制备量少，不适合大规模制备；四，不对称合成，这类方法优点是，能够最为直接的构建手性中心，效率最高，难点是寻找合适的手性催化剂，以及该催化剂的催化效率。现阶段已工业化的不对称反应中，不对称氢化约占到70%（CN102249833B），其它不对称合成还有很大的开发空间。相较于传统的贵金属催化，有机小分子催化具有无重金属毒性以及反应条件温和等特点。β-氨基酸作为一类重要的化合物，在药物合成以及蛋白质修饰等方面有着很多用途。现阶段，有部分β-氨基酸已经商业化，但大部分报道的方法是由手性辅基诱导出来，手性控制一般，且结构多样性以及衍生物有限（Chem.Commun.2004,2778；J.Org.Chem.2008,73,3970.）。
技术实现思路
针对
技术介绍
中所存在的问题，本专利技术提供一种手性β2-氨基酸衍生物及其制备方法。为了实现本专利技术目的而采用的技术方案为：一种手性β2-氨基酸衍生物，所述手性β2-氨基酸衍生物具有如下结构通式：其中，R选自C1-C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。为了实现本专利技术另一目的而采用的技术方案为：一种手性β2-氨基酸衍生物的制备方法，包括如下制备步骤：1）混合酸酐的制备：在冰水浴和氮气保护条件下，由化合物-V与特戊酰氯，二氯甲烷为反应溶剂，反应浓度为0.2～1M，加入三乙胺，反应温度为0～30oC，制成混合酸酐；所制得的混合酸酐不经过分离，直接用于反应；2）化合物-III的制备：向步骤1）中制得的混合酸酐中，继续加入氮杂卡宾催化剂前体NHC-I和保护苄基胺，反应温度为0～40oC，搅拌至反应完成，旋干，过快速硅胶柱，得到化合物-III纯品；3）化合物-IV的制备：在步骤2）制得化合物-III后，旋干，加入甲醇，反应浓度为0.2～1M，在催化剂5%Pd/C，12NHCl条件下，在氢气氛围下，搅拌，过滤，旋干，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，即得到β2-氨基酸甲酯的盐酸盐。优选的，在步骤1）中所述化合物-V具有如下结构通式：，其中R选自C1-C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。步骤1）中，所述化合物-V、特戊酰氯和三乙胺的摩尔比为1（1～3）：（1～3），优选为1：1：1.2，所述反应温度为0oC，反应浓度为0.3M，反应时间为2小时。优选的，在步骤2）所述化合物-III的制备中，混合酸酐、氮杂卡宾催化剂前体NHC-I和保护苄基胺的摩尔比为2：（0.05～1）：（1～3），优选为1.2：0.1：1，反应温度为35oC，反应时间为24小时。优选的，在步骤（3）所述化合物-IV的制备中，化合物-III生成后不经过纯化，直接旋干，加入甲醇氢化脱苄基，优选甲醇浓度为0.3M，以化合物-III100%收率计算，化合物-III、Pd/C和浓盐酸的摩尔比为1：（0.05～0.5）：（2～20），优选为1：0.05：5，反应压力为1个大气压，反应温度为室温，反应时间48小时。在在步骤2）中，所述化合物-III具有如下结构通式：其中，R选自C1-C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。作为本专利技术的优选实施例，本专利技术所述手性β2-氨基酸衍生物的结构为：。该手性β2-氨基酸衍生物由如下步骤制得：1）在冰水浴下，氮气保护下，向250mL圆底烧瓶中，加入苯丙酸（3.6g，24.0mmol）溶解于80mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺（4.0mL，28.8mmol），慢慢滴加入特戊酰氯（2.95mL，24.0mmol），保持此温度下搅拌反应2小时，制得混合酸酐溶液；2）室温下，继续向步骤1）所制得的混合酸酐溶液中，加入保护苄基胺（4.83g，20mmol）以及氮杂卡宾催化剂前体NHC-I（838mg，2.0mmol），加热并保持反应温度35oC，反应时间为24小时，旋干反应溶剂，快速柱层析，其中乙酸乙酯：石油醚=1：10，得到白色固体化合物-III-a；3）将上述步骤2）制得的化合物-III-a用TLC检测反应完成后，直接旋干，得到的粗产品不经过纯化，加入甲醇80mL，5%钯碳（2.12g，1.0mmol）和浓盐酸（12N，8mL），氢气球置换3次气体，反应温度为室温，反应时间48小时，垫硅藻土过滤掉钯碳，旋干，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色固体，即制得手性β2-氨基酸衍生物。本专利技术提供的制备化合物-IV所示化合物的方法，反应通式如下：上面路线每个结构式中的R的定义相同，代表以下基团：C1-C16直链或者支链烷氧羰基；苯基，呋喃，噻，吡啶，萘基（其中取代基为卤素、烷基、烷氧、硝基、酯基、氨基）本专利技术的技术优点在于：本专利技术以混合酸酐（化合物-I）以及保护苄基胺（化合物-II）为起始原料，经过氮杂卡宾催化，得到苄基保护β2-氨基酸甲酯（化合物-III），加氢脱除保护，得到β2-氨基酸甲酯盐酸盐（化合物-Ⅳ）。本方法原料简单易得，后处理简单，e.r值和总收率高，可以为工业化生产提供重要参考。具体实施方式下面结合具体实施例子对本专利技术进行进一步阐述，所述方法如无特殊说明均为常规方法。案例1为具体实施方案，案例2-9参考案例1而来，但本专利技术并不限于以下实施例。本专利技术一种手性β2-氨基酸衍生物的方法方法，包括以下步骤：1）混合酸酐（化合物-I）的制备：化合物-I由酸（化合物-V）与特戊酰氯，二氯甲烷为反应溶剂，反应浓度为0.2～1M,加入三乙胺，反应温度为0～30oC，原位制备的混合酸酐不经过分离，直接用于反应。所述化合物-I的制备中，化合物-V、特戊酰氯和三乙胺的摩尔比为1：1～3：1～3，优选为1：1：1.2，优选反应温度为0oC，反应浓度为0.3M,反应时间为2小时。2）保护苄基胺（化合物-II）的制备：参考文献Angew.Chem.1996,108,1059制备而得。3）化合物-III的制备：向原位制备的混合酸酐（化合物-I）中，加入氮杂卡宾催化剂前体（NHC-I），保护苄基胺（化合物-II），反应温度为0～40oC，搅拌至反应完成，旋干，过快速硅胶柱，得到化合物-III纯品。所述化合物-III的制备中，酸酐（化合物-I）、氮杂卡宾催化剂前体（NHC-I）和保护苄基胺（化合物-II）的摩尔比为2：0.05～1：1～3，优选为1.2：0.1：1，反应温度为35oC，反应时间为24小时。4）化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性β2‑氨基酸衍生物，其特征在于：所述手性β2‑氨基酸衍生物具有如下结构通式：其中，R选自C1‑C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种手性β2-氨基酸衍生物，其特征在于：所述手性β2-氨基酸衍生物具有如下结构通式：其中，R选自C1-C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。2.一种制备如权利要求1所述手性β2-氨基酸衍生物的方法，其特征在于：包括如下制备步骤：1）混合酸酐的制备：在冰水浴和氮气保护条件下，由化合物-V与特戊酰氯，二氯甲烷为反应溶剂，反应浓度为0.2～1M，加入三乙胺，反应温度为0～30oC，制成混合酸酐；所制得的混合酸酐不经过分离，直接用于反应；2）化合物-III的制备：向步骤1）中制得的混合酸酐中，继续加入氮杂卡宾催化剂前体NHC-I和保护苄基胺，反应温度为0～40oC，搅拌至反应完成，旋干，过快速硅胶柱，得到化合物-III纯品；3）化合物-IV的制备：在步骤2）制得化合物-III后，旋干，加入甲醇，反应浓度为0.2～1M，在催化剂5%Pd/C，12NHCl条件下，在氢气氛围下，搅拌，过滤，旋干，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，即得到β2-氨基酸甲酯的盐酸盐。3.根据权利要求2所述手性β2-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述化合物-V具有如下结构通式：，其中R选自C1-C16直链或者支链烷氧羰基，取代基取代的苯基、呋喃、噻吩、吡啶、萘基，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氨基中的一种。4.根据权利要求2所述手性β2-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1）中，所述化合物-V、特戊酰氯和三乙胺的摩尔比为1（1～3）：（1～3），优选为1：1：1.2，所述反应温度为0oC，反应浓度为0.3M，反应时间为2小时。5.根据权利要求2所述手性β2-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤2）所述化合物-III的制备中，混合酸酐、氮杂卡宾催化剂前体NHC-I和保护苄基胺的摩尔比为2：（0.05～1）：（1～3），优选为1.2：0.1：1，反应温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：池永贵，黄轩，
申请(专利权)人：苏州山青竹生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32