一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物的制备方法及抗肿瘤应用技术

本发明专利技术公开了一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物（I）的制备方法及其抗肿瘤应用，属于抗肿瘤药物研究领域。采用基于片段的药物发现方法，对前期研究的膦酸酯化合物进行优化，寻找抗肿瘤先导化合物。本发明专利技术设计了系列全新结构的膦酸酯衍生物，其制备方法：以氨基酸为原料，通过Boc保护，得中间体，再与羟基膦酸酯中间体发生成酯反应，最后脱Boc保护，制得（I）所示膦酸酯衍生物。该类衍生物对肿瘤细胞有不同增殖抑制作用。其中部分化合物对肿瘤细胞A-549、SGC-7901及EC-109有显著抗增殖作用，与对照药顺铂接近，可作为抗肿瘤先导化合物应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗肿瘤药物，具体为一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物的制备方法及抗肿瘤应用。
技术介绍
肿瘤是当今危害人类健康和生命最严重的疾病之一，因此寻找结构新颖、新作用机制抗肿瘤药物有重大意义。膦酸酯类化合物作为有机磷衍生物，近年来研究极为广泛，在药物设计合成中扮演着重要角色，研究表明该类衍生物具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种重要的生理活性，广泛应用于医药和农药领域。前期我们设计合成了不同系列膦酸酯衍生物，生物活性测试发现不同类化合物有潜在的抗肿瘤活性。分析几类化合物的构效关系发现：共有的膦酸酯结构可能是其抗肿瘤药效团。因此，以膦酸酯为骨架的结构修饰、优化及其抗肿瘤作用深入研究十分有必要。众所周知，氨基酸是重要的生理活性物质，是生物体内合成肽、蛋白质、激素、酶及抗体的原料，参与多种生物化学过程活动。其中类肽类氨基酸衍生物因分子量小，多存在内源性靶点，与细胞及核酸具有很好的亲和性，极易穿透肿瘤细胞，提高免疫应答，抑制肿瘤血管形成、肿瘤生长和转移等特点，现已成为抗肿瘤药物研本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物的制备方法，其特征反应式如下：反应条件a. NaOH，b. Et3N，c. EDCI和DMAP， d. CH3OH和 CH3COCl ；其中，R为1‑5个碳的烷基 或1‑5 原子的烷氧基， R1为H或卤素或硝基1‑3个碳的烷基或1‑3个原子的烷氧基， R2为 H或1‑5碳的烷基或苯甲基或吲哚‑2‑甲基或羟甲基或巯甲基或对羟基苯甲基或氨基甲酰甲基或氨基甲酰乙基或CH2CH2CH2或HOCH(CH3)，与R2直接相连的碳原子为R或S构型。

【技术特征摘要】
1.一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物的制备方法，其特征反应式如下：
反应条件a.NaOH，b.Et3N，c.EDCI和DMAP，d.CH3OH和CH3COCl；其中，R为1-5个碳
的烷基或1-5原子的烷氧基，R1为H或卤素或硝基1-3个碳的烷基或1-3个原子的烷氧基，
R2为H或1-5碳的烷基或苯甲基或吲哚-2-甲基或羟甲基或巯甲基或对羟基苯甲基或氨基
甲酰甲基或氨基甲酰乙基或CH2CH2CH2或HOCH(CH3)，与R2直接相连的碳原子为R或S构型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：制备步骤为：
1）制备中间体1：将氨基酸溶于四氢呋喃中，冰水浴，加入1-3倍氨基酸量的碳酸氢钠
或三乙胺，然后加入1-2倍量的(Boc)2O，冰水浴反应30-60min，再室温反应15-20h，反应
液用乙酸乙酯萃取，弃去上层，用酸调节pH，再用二氯甲烷萃取，合并下层有机相，用无水硫
酸钠干燥，浓缩溶剂，即得；
2）...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨家强，杨旋，曾发奎，黎鹏，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州;52