合成氟氯氮平及其衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及药理学和医学领域，并涉及用于合成可以用于制造用于治疗精神疾病或精神失调的药物的氟氯氮平及其衍生物的方法。所述新型合成方法能够生产纯度升高的通式(1)的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药理学(pharmacology)和医学(medicine)，并涉及用于合成适用于制造在精神疾病(mentalillness)或精神失调(mentaldisorder)的治疗中使用的药物的氟氯氮平(fluoroclozapine)及其衍生物的方法。
技术介绍
目前，精神健康(mentalhealth)是所有国家必须处理的最严重挑战之一，因为在生命中至少四分之一的人面临这种问题。新的安定药物(antipsychoticdrug)的开发是近代医学面临的非常重要的任务，以至有效消除精神分裂症(schizophrenia)的正面和负面症状的唯一药物，氯氮平(clozapine)，也导致限制其在医疗实践中的用途的有害副作用。氯氮平的氟化类似物是结合了与氯氮平可比较的高疗效与使用相对安全性的有效安定药物。重要的是合成氯氮平的高纯度氟衍生物，因为甚至少量的残留元素可以显著改变物质的药理学作用和安全性曲线(safetyprofile)。本专利技术的现有技术包括用于通过在以下给出的一般方案合成氟氯氮平衍生物的方法(2012年02月10日公布的俄罗斯联邦专利号2441867，IPCS07V403/04，ValentekLLC)：所述方法的一个阶段是用于合成式(b)表示的化合物的阶段。出于该目的，将89g式(a)表示的化合物溶解在1335mL无水乙醇中。下一步是向混合物中添加112.2mL的浓盐酸，用206.5g氯化锡喷撒(sprinkle)它并使反应物质沸腾。混合物应沸腾12小时。然后将混合物冷却至室温，并使用旋转薄膜蒸发器(RFI)除去溶剂。将蒸馏残留物与1L水混合并用NaOH水溶液碱化以将pH调节至9。悬浮液应经历三次萃取，每次用250mL乙酸乙酯。得到的产物是浅黄色或浅绿色的粉末。产率是64.9g，其是理论产率的81％。然而，通过已建立的流程合成的得到的产物是不纯的并包含至少0.15％的单一杂质，推测是由下式表示的二氯衍生物：可以在用氯化锡还原的阶段追踪杂质的形成。尽管二氯衍生物在其结构上接近于期望的氟-氯衍生物，但是已知本质上氯原子是更大的取代基，所以化合物的受体轮廓(receptorprofile)可以根本地改变。另外，与C-F键相比，C-Cl键更易水解，并且更可能形成试剂代谢物二氯衍生物。因此，得到的产物中存在残留的二氯衍生物是非常不令人希望的。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发用于合成高纯度氟氯氮平及其衍生物的新方法，其中化合物统一由通式(1)表示：(1)其中，环A表示苯基、包含一个O原子、或一个O原子和1-2个N原子、或一个S原子、或一个S原子和1-2个N原子、或1-3个N原子的5元或6元杂芳基；环A可选地被1-3个R1取代基取代；环B表示包含一个O原子、或一个O原子和1-2个N原子、或一个S原子、或一个S原子和1-2个N原子、或1-3个N原子的5-7元饱和或部分饱和的杂环；环B可选地被1-3个R2取代基取代；其中，R1是氢、可选地被1-3个R3取代的C1-3烷基、可选地被1-3个R3取代的O-C1-3-烷基、可选地被1-3个R3或卤素取代的C1-3-烷基-O-C1-3-烷基，R2是氢、卤素或可选地被1-3个R3取代的C1-3烷基，R3是卤素或OH。以上涉及的术语“卤素”应是指氟、氯、溴、碘。使用本专利技术实现的技术成果是由于杂质含量降低，统一由上述通式(1)表示的氟氯氮平及其衍生物的纯度水平的改善。借助于用于合成上式的化合物的新方法实现了本专利技术的目的和期望的技术成果，该新方法包括：2,4-二氟-5-硝基-1-氯苯(2)与通式(3)的化合物之间的反应，(3)其中，环A和R1如以上所定义，制备通式(4)的化合物，(4)在合适的溶剂中用连二亚硫酸钠还原通式(4)的所述化合物，制备通式(5)的化合物，(5)环化通式(5)的所述化合物来制备通式(6)的化合物，(6)在合适的溶剂中结晶通式(6)的所述化合物，产生通式(7)的化合物；(7)通式(7)的所述化合物与通式(9)的胺衍生物化合物的反应，(9)其中，B环和R2如以上所定义，制备通式(8)的化合物，(8)在这种情况下，在5-6天期间在极性非质子溶剂中在碱性条件下在140-180℃下加热反应混合物时在KF存在下进行式(2)的化合物和式(3)的化合物之间的反应，在这种情况下将NaH、KH、t-BuOK、LiOH或CsCO3用作碱，并将二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMSO或THF用作溶剂，与这一起在非质子溶剂如DMSO或甲苯中进行式(7)的化合物和式(9)的化合物之间的反应，在酸性条件下进行环化阶段以及在结晶阶段将二乙醚、甲基叔丁基醚或二氧杂环己烷用作溶剂，以及在还原阶段使用THF、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚。附图说明图1示出了通过所提出的方法制备的还原-环化产物(式(6’)的化合物)的LC-MS。图2示出了A-1化合物的LC-MS。图3示出了反应性中间体6’和杂质A-1的混合物的LC-MS。图4示出了样品氟氯氮平的色谱图。具体实施方式为了阐明所提出的本专利技术的本质区别，以下给出了用于合成上式(1)的化合物的一般方案。在5-6天期间在140-180℃下加热反应混合物时在KF存在下可以由2,4-二氟-5-硝基-1-氯苯(2)和适当的腈(3)制备上式(4)的化合物。可替换地，在极性非质子溶剂中在碱性条件下可以结合式(2)和(3)的化合物。合适的碱包括NaH、KH、t-BuOK、LiOH、CsCO3。可以将二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、THF用作溶剂。可以使用标准方法由2,4-二氟-1-氯苯制备2,4-二氟-5-硝基-1-氯苯(2)。可以通过用例如在THF中的连二亚硫酸钠还原由式(4)的化合物制备式(5)的化合物。本领域已知的制备式(5)的化合物的类似物的方法包括使用氯化锡还原硝基基团。然而，氯离子能够替换式(4)和(5)的化合物中的氟原子，这导致形成不期望的副产物-式(5b)的化合物，从期望的式(5)的化合物中分离其是非常困难的。当将Na2S2O4用作还原剂时，消除了式(5b)的副产物的形成，并且进行反应，仅形成式(5)的化合物。在酸性条件下环化式(5)的化合物以形成式(6)的化合物。在合适的溶剂如二乙醚中由式(6)的游离碱(freebase)结晶式(7)的氯化物。由式(7)的化合物和式(9)的适当的胺衍生物可以制备式(8)的化合物。在非质子溶剂如DMSO或甲苯中进行反应。为了示出本专利技术的某些方面，以下提供了所提出的方法的一些实例，即氟氯氮平(8’)和它的衍生物(9’)、(10)和(16)的制备。以下实施例不旨在以任何方式限制本专利技术的范围。(8’)氟氯氮平(9’)脱甲基氟氯氮平(10)非典型的安定试剂喹硫平的类似物(16)非典型的安定试剂奥氮平的类似物实施例1.用于合成氟氯氮平的方法1.1.式(2)的化合物2,4-二氟-5-硝基-1-氯苯向保持在0℃的硝酸(1.5L)中逐滴添加0.5L式(2a)的化合物。搅拌混合物15分钟并倒入保持在+5℃的25升水中。在底部作为重油形成产物。倾析水相并用1L的CH2Cl2萃取。将萃取物与产物结合，用水洗涤四次直到将pH调节为7。用硫酸钠干燥有机层，使用RFI除去溶剂。式(2)的化合物的产率是90-95本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(1)的化合物的方法：(1)其中，环A表示苯基、包含一个O原子、或一个O原子和1‑2个N原子、或一个S原子、或一个S原子和1‑2个N原子、或1‑3个N原子的5元或6元杂芳基；环A可选地被1‑3个R1取代基取代；环B环是包含一个O原子、或一个O原子和1‑2个N原子、或一个S原子、或一个S原子和1‑2个N原子、或1‑3个N原子的5‑7元饱和或部分饱和的杂环；环B可选地被1‑3个R2取代基取代；其中，R1是氢、可选地被1‑3个R3取代的C1‑3烷基、可选地被1‑3个R3取代的O‑C1‑3‑烷基、可选地被1‑3个R3或卤素取代的C1‑3‑烷基‑O‑C1‑3‑烷基，R2是氢、卤素或可选地被1‑3个R3取代的C1‑3烷基，R3表示卤素或OH，其包括：2,4‑二氟‑5‑硝基‑1‑氯苯(2)和式(3)的化合物之间的反应，(3)其中，环A和R1如以上定义，制备(4)的化合物，(4)在合适的溶剂中用连二亚硫酸钠还原式(4)的所述化合物，制备式(5)的化合物，(5)环化式(5)的所述化合物来制备式(6)的化合物，(6)在合适的溶剂中结晶式(6)的所述化合物来产生式(7)的化合物；(7)式(7)的所述化合物与式(9)的胺衍生物化合物的反应，(9)其中，B环和R2如以上定义，制备式(8)的化合物，(8)...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.31 RU 20141317501.一种制备式(1)的化合物的方法：(1)其中，环A表示苯基、包含一个O原子、或一个O原子和1-2个N原子、或一个S原子、或一个S原子和1-2个N原子、或1-3个N原子的5元或6元杂芳基；环A可选地被1-3个R1取代基取代；环B环是包含一个O原子、或一个O原子和1-2个N原子、或一个S原子、或一个S原子和1-2个N原子、或1-3个N原子的5-7元饱和或部分饱和的杂环；环B可选地被1-3个R2取代基取代；其中，R1是氢、可选地被1-3个R3取代的C1-3烷基、可选地被1-3个R3取代的O-C1-3-烷基、可选地被1-3个R3或卤素取代的C1-3-烷基-O-C1-3-烷基，R2是氢、卤素或可选地被1-3个R3取代的C1-3烷基，R3表示卤素或OH，其包括：2,4-二氟-5-硝基-1-氯苯(2)和式(3)的化合物之间的反应，(3)其中，环A和R1如以上定义，制备(4)的化合物，(4)在合适的溶剂中用连二亚硫酸钠还原式(4)的所述化合物，制备式(5)的化合物，(5)环化式(5)的所述化合物来制备式(6)的化合物，(6)在合适的溶剂中...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克西姆·爱德华多维奇·扎波尔斯基，玛加丽塔·阿列克谢耶芙娜·莫罗佐娃，艾伦·格罗维奇·别尼阿什维利，
申请(专利权)人：瓦伦帝克有限责任公司，
类型：发明
国别省市：俄罗斯;RU