制备氟‑18标记的卡博替尼及其类似物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备卡博替尼(环丙烷‑1,1‑二羧酸[4‑(6,7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基]酰胺(4‑氟代‑苯基)酰胺)和

The preparation of 18 mark Kaboti Ni and analogs thereof

The invention relates to a preparation of Kaboti Ni (1,1 two cyclopropane carboxylic acid [4 (6,7 two methoxy quinoline 4 base oxy) phenyl] acetamide (4 fluoro phenyl amide and))

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备氟-18标记的卡博替尼及其类似物的方法优先权声明本申请案要求2014年7月31日提交的美国申请序列号62/031,471的优先权。前面提到的申请的全部内容以引用的方式并入本文。专利
本专利技术涉及一种制备卡博替尼(Cabozantinib)(环丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]酰胺(4-氟代-苯基)酰胺)和18F-标记的卡博替尼的方法。专利技术背景分子成像提供对活体受试者中的生物过程和生物化学过程的非侵入式评估。正电子发射断层显像(PET)的使用具有增强对临床前和临床药物开发过程中的潜在药物的理解的可能性。此信息在确定潜在药物是否到达其在挑战性环境(诸如多形性胶质母细胞瘤(GBM)脑肿瘤)中的靶组织方面将是特别重要的。卡博替尼(环丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]酰胺(4-氟代-苯基)酰胺，(1)为多靶向激酶抑制剂，其具有针对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)(IC50为0.035nM)、酪氨酸激酶MET(IC50为1.3nM)、通过转染重排(RET)原癌基因编码的受体酪氨酸激酶(IC504nM)以及c-KIT(干细胞因子)(IC50为4.6nM)具有抑制活性。在细胞测定中，卡博替尼抑制受体VEGFR-2、RET和MET以及c-KIT的磷酸化，其中IC50值分别为1.9、7.8、5.0和42nM。卡博替尼在体内肿瘤模型中抑制MET和VEGFR-2磷酸化并且在临床前模型中展示出有效的抗转移、抗肿瘤和抗血管生成活性。血管内皮生长因子(VEGF)和肝细胞生长因子(HGF)是血管生成的有效调节剂。血管生成为新血管的形成并且为癌症进展过程中的癌症生长的关键要求之一。近期的研究表明通过VEFGR-2和HGF受体激酶MET对VEGF进行的活化在肿瘤进展中起着协同作用。在2012年，FDA批准作为苹果酸盐的卡博替尼(Exelixis,Inc.)用于治疗具有渐进的转移性甲状腺髓样癌(MTC)的患者并且目前在具有多形性胶质母细胞瘤的患者中加以评估。已显示MET和VEGFR-2的过表达与最常见且最具有侵袭性大脑肿瘤之一的GBM的不良预后相关。卡博替尼(1)的合成先前已描述于2004年9月9日提交的国际专利申请公布号2005/030140中，所述国际专利申请公布的内容以引用的方式整体并入本文。仍存在对用于以最少步骤数和伴随的高收率合成卡博替尼和同位素标记的卡博替尼[18F]-卡博替尼的新方法的需要。专利技术概要这些和其他需要由本专利技术满足，本专利技术涉及一种用于通过将掺入氟苯胺部分作为合成的最后步骤来合成卡博替尼的方法。在一些实施方案中，1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基氧基)苯基氨甲酰基)环丙烷甲酸与4-氟苯胺或[18F]-氟苯胺偶联。因此，在一方面，本专利技术提供一种用于产生式I化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中R1和R2中的每个独立地为烷氧基或卤代烷氧基，R3为H、F、Cl、I或Br，并且R4为F、18F、Cl、I或Br；所述方法包括：i)在偶联剂存在下使式8化合物与式9化合物反应，以产生式I化合物：在一些实施方式中，偶联剂选自由以下组成的组：N,N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳化二亚胺(DIC)、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺(EDCI)、羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(BOP试剂)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)铀六氟磷酸盐(HBTU)、O-[(乙氧基羰基)-氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)以及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)或其组合。本专利技术的另一方面提供一种用于产生式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R1和R2中的每个独立地为烷氧基或卤代烷氧基，R3为H、F、Cl、I或Br，并且R4为F、18F、Cl、I或Br；所述方法包括：i)在偶联剂存在下使式8化合物与式9化合物反应以及用微波辐射加热反应以产生式I化合物：在一些实施方案中，与不使用微波加热的偶联反应相比，在偶联反应过程中用微波辐射加热反应产生较短的反应时间。在一些实施方案中，微波辐射可以在约10瓦至约20瓦范围内的量施加至偶联反应，从而与不存在微波加热的式I化合物收率相比产生较高的式I化合物收率。本专利技术的另一方面提供一种合成式I化合物的方法，所述方法包括：i)使式8化合物与卤化剂反应以产生式8a酰卤化合物，然后在碱存在下使式8a酰卤化合物与式9化合物反应以产生式I化合物：在一些实施方式中，碱可包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙基胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、N,N-二甲基氨基-4-吡啶(DMAP)和N-甲基吗啉(NMO)或其组合。在另一方面，本专利技术提供一种用于产生式9a化合物的方法，其中R4为18F，所述方法包括：i)使式18化合物与氟化剂反应，以产生式22a化合物：以及ii)还原式22a化合物以产生式9a化合物：在一些实施方式中，氟化剂为与穴状配体结合的K[18F]。在一些实施方案中，合适的穴状配体化合物可包括：1,10-二氮杂-4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷(2.2.2.或Kryptofix2.2.2或Kryptofix222)。在一些实施方式中，示例性氟化剂为Kryptofix2.2.2/K18[F]。附图简述图1描绘1,4-[18F]-氟硝基苯的固相萃取(SPE)纯化。图2描绘放射-HPLC色谱图，其示出使用非放射性参考标准对共注射的[18F]-卡博替尼的共洗脱。图3描绘注射有[18F]-卡博替尼的小鼠的正电子发射断层显像(PET)图像。图4描绘小鼠血浆中的[18F]-卡博替尼的放射代谢物分析。图5描绘小鼠中的[18F]-卡博替尼的生物分布分析。专利技术详述如本文所用，除非另外指明，否则应用以下定义。如在本说明书中所使用的，除了在使用它们的上下文中另有指明或它们被明确定义来意指不同的含义外，以下词语和短语通常旨在具有如下陈述的含义。当描绘或描述化学结构时，除非另外明确陈述，否则假定所有碳均具有氢取代以符合四价。例如，在以下示意图的左手侧的结构中，暗示存在九个氢。九个氢被描绘在右手结构中。有时结构中的具体原子在本文式中描述成具有一个或多个氢作为取代(明确规定的氢)，例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员应理解，以上提及的描述性技术在化学领域中是常见的以对以另外方式的复杂结构的描述提供简洁和简单。如果将基团“R”描绘成在环系统上“浮动”，例如在下式中：那么除非另外定义，否则取代基“R”可存在于环系统的任何原子上，假定替换来自一个环原子的所描绘、所暗示或明确定义的氢，只要形成稳定结构即可。术语“烷氧基(Alko本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.31 US 62/031,4711.一种用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中：R1和R2中的每个独立地为烷氧基或卤代烷氧基；R3为H、F、Cl、I或Br；并且R4为F、18F、Cl、I或Br；所述方法包括：i)在偶联剂存在下使式8化合物与式9化合物反应，以产生式I化合物2.如权利要求1所述的方法，其中所述偶联剂选自由以下组成的组：N,N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳化二亚胺(DIC)、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺(EDCI)、羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(BOP试剂)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)铀六氟磷酸盐(HBTU)、O-[(乙氧基羰基)-氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)以及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)或其组合。3.如权利要求2所述的方法，其中所述偶联剂为1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PyBOP)。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述反应还包含叔胺碱。5.如权利要求4所述的方法，其中所述叔胺碱包括二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙基胺(TEA)、N-甲基咪唑、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、3,4-二甲基吡啶、4-甲氧基吡啶、N-甲基吗啉(NMO)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)以及1,8-二氮杂十一烯-7-烯(DBU)或其组合。6.如权利要求5所述的方法，其中所述叔胺碱为二异丙基乙胺(DIPEA)。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述反应还包含非质子极性溶剂。8.如权利要求7所述的方法，其中所述非质子溶剂包括乙腈、二乙醚、二异丙醚、2-甲氧基乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧戊环、苯、甲苯、α，α，α-三氟甲苯、环己烷、甲基环己烷、四氯化碳、亚甲基氯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及N-甲基-2-吡咯烷酮或其组合。9.如权利要求8所述的方法，其中所述非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其组合。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述反应用微波辐射进行加热。11.如权利要求10所述的方法，其中所述反应用约10瓦至约50瓦的微波辐射进行加热。12.如权利要求10-11中任一项所述的方法，其中所述反应用约10瓦至约20瓦的微波辐射进行加热。13.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述反应被加热至约20℃至约100℃。14.如权利要求13所述的方法，其中所述反应被加热至约85℃。15.一种用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中：R1和R2中的每个独立地为烷氧基或卤代烷氧基；R3为H、F、Cl、I或Br；并且R4为F、18F、Cl、Br或I；所述方法包括：i)使式8化合物与氯化剂或溴化剂反应以产生式8a化合物，其中X为氯代或溴代：以及ii)在碱存在下使所述式8a化合物与式9化合物反应，以产生式I化合物：16.如权利要求15所述的方法，其中所述氯化剂或所述溴化剂包括亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、五氯化磷或三氯化磷。17.如权利要求16所述的方法，其中所述氯化剂为草酰氯。18.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述反应还包含碱。19.如权利要求18所述的方法，其中所述碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙基胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、N,N-二甲基氨基-4-吡啶(DMAP)以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·徐，D·J·唐纳利，P·L·乔，B·J·亨利，
申请(专利权)人：埃克塞里艾克西斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US