用于抗菌的氯氧喹衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用于抗菌的氯氧喹衍生物，具体地，本发明专利技术涉及式I化合物：及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中R1选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-苯基，其中所述的烷基、烯基、炔基和苯基可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-6烷氧基、苯基取代；R3选自氢、-CONHR31、-COOR32，其中所述R31和R32各自独立选自-C1-6烷基和-C1-6烷基氨基，其中所述氨基任选被1～2个-C1-6烷基取代；R7选自卤素、-C1-6烷氧基、吗啉基或哌嗪基。

【技术实现步骤摘要】
用于抗菌的氯氧喹衍生物本申请是2013年12月5日提交的中国专利申请号2013106523200的分案申请，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及一类具有抗菌活性的氯氧喹衍生物，还涉及此类氯氧喹衍生物的制备方法，以及它们在制备抗菌的药物中的应用。
技术介绍
7-氯-4-氧代-喹啉，一般被人们称为氯氧喹，分子式为：C9H6ClNO，分子量：179.6，熔点为282-285℃，性状为白色或类白色粉末，其化学结构式如下：该化合物具有互变异构性，其互变异构体为7-氯-4-羟基-喹啉，二者变化关系如下：已知氯氧喹是吉林省通化茂祥制药有限公司自行研制开发的国家抗癌新药，属化学药品第一类。该药被列入国家“1035”工程和国家“九五”科技攻关计划；2002年4月，通过科技部生命科学技术发展中心验收；2002年9月，获得了国家知识产权局颁发的“专利技术专利证书”。2003年4月23日获得国家药品监督管理局颁发的两个新药证书(原料药和胶囊剂)及两个药品注册批件。早在1946年，Hammer和Surrey就报道了以间氯苯胺和草酰乙酸二乙酯为原料，经缩合、闭环、脱羧等反应合成7-氯-4-羟基-喹啉的方法(J.Am.Chem.Soc.68(1946)113-116)。随后，Roberts和Price报道了一种收率更高的合成路线，即以间氯苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二甲酯为原料，经缩合、关环、脱酸等反应合成7-氯-4-羟基-喹啉的方法，三步反应的总收率高达75％(J.Am.Chem.Soc.68(1946)1204-1208)。与前一方法相比，该方法具有两个方面的优点：(1)关环反应没有5-氯取代的异构体产生；(2)反应总收率高。2009年，Langer等报道了一条更简便的合成路线，即以间氯苯胺和丙二酸亚异丙酯为原料，经缩合和关环两步反应即可得到7-氯-4-羟基-喹啉。该路线对于苯环上具有对称取代卤素原子的苯胺原料，收率较高，但该方法对于苯环单取代的苯胺，则会生成5取代的异构体(Synthesis1(2009)69-78)。氯氧喹目前以口服胶囊的形式用于临床抗肿瘤治疗，临床证实其有较广的抗瘤谱，单药使用与联合化疗方案疗效相近，尤其对于晚期乳腺癌和非小细胞肺癌更为显著，能明显延长生存期，提高生活质量，且具有毒副反应轻微，无一般抗癌药的骨髓抑制和免疫抑制作用，服用方便的特点。但目前尚无关于氯氧喹抗幽门螺杆菌(其通常缩写为Hp)的报道。幽门螺杆菌(Hp)是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌。幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的重要病因,目前临床上多采用三联或四联疗法对患者进行幽门螺杆菌(Hp)根除治疗，但由于幽门螺杆菌(Hp)与其它临床常见病菌的重大差异在于其对抗生素的耐药性和敏感性，常常导致幽门螺杆菌(Hp)根除治疗失败。此外，目前临床常用的抗幽门螺杆菌的药物是克拉霉素、甲硝唑，但它们仍然难以有效地根除幽门螺杆菌(Hp)感染。因此寻找新型结构、机制独特的抗幽门螺杆菌(Hp)感染的药物一直是幽门螺杆菌(Hp)研究领域的热点问题。
技术实现思路
本专利技术发现具有通式I、II和III所示的化合物具有令人期待的抗菌活性例如具有抗幽门螺杆菌(Hp)的活性。本专利技术基于此发现而得以完成。本专利技术第一方面提供了以下式I化合物：及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中R1选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-苯基，其中所述的烷基、烯基、炔基和苯基可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-6烷氧基、苯基取代；R3选自氢、-CONHR31、-COOR32，其中所述R31和R32各自独立选自-C1-6烷基和-C1-6烷基氨基，其中所述氨基任选被1～2个-C1-6烷基取代；R7选自卤素、-C1-6烷氧基、根据本专利技术第一方面的化合物，其中R1选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-苯基，其中所述的烷基、烯基和苯基可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-6烷氧基。根据本专利技术第一方面的化合物，其中R1选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-苯基。根据本专利技术第一方面的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、苯甲基、苯丙基、正丁基。根据本专利技术第一方面的化合物，其中R3选自氢、-CONHR31、-COOR32，其中所述R31和R32各自独立选自-C1-4烷基和-C1-4烷基氨基，其中所述氨基任选被1～2个-C1-4烷基取代。根据本专利技术第一方面的化合物，其中R3选自氢、-COO-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2。根据本专利技术第一方面的化合物，其中R3选自氢、-COOCH2CH3、-CONH-(CH2)2-N(C2H5)2、-CONH-(CH2)3-N(C2H5)2、-CONH-(CH2)3-NH2。根据本专利技术第一方面的化合物，其中R7选自卤素、-C1-4烷氧基、根据本专利技术第一方面的化合物，其中R7选自氟、氯、溴、甲氧基、根据本专利技术第一方面的化合物，其中R1和R3不同时为氢。根据本专利技术第一方面的化合物，其排除条件是：R1和R3同时为氢，且R7为卤素。根据本专利技术第一方面的化合物，其为选自下列的化合物：7-氟-1-甲基-4-氧代-喹啉，7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉，7-溴-1-甲基-4-氧代-喹啉，7-甲氧基-1-甲基-4-氧代-喹啉，7-氯-1-异丙基-4-氧代-喹啉，1-烯丙基-7氯-4-氧代-喹啉，1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉，7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉，1-苄基-7-溴-4-氧代-喹啉，7-吗啉基-4(1H)氧代喹啉，1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-喹啉，1-苄基-7-吗啉基-4-氧代-喹啉，N-(3-(二乙基氨基)丙基)-7-氟-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，7-氯-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，7-溴-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，N-(3-二乙基氨基)丙基-7-甲氧基-4-(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，乙基7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，乙基7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，乙基1-烯丙基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，乙基1-丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，乙基1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，乙基7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，7-氯-N-[2-(二乙基氨基)丙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1-烯丙基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1-烯丙基-7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-4-氧代喹啉-3-甲酰胺，1-丁基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下式II所示化合物及其药学可接受的盐，其中R4选自卤素(例如氯、氟、溴、碘)、‑C1‑6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基)、‑C1‑6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)、‑NH‑C1‑6烷基‑N(C1‑4烷基)2；R7选自卤素(例如氯、氟、溴、碘)、‑C1‑6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基)、‑C1‑6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)、‑C1‑6烯基氧基(例如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基)、‑C1‑6烷基‑苯基、‑C1‑6烷基‑卤代(例如氯、氟、溴、碘代)苯基。

【技术特征摘要】
2012.12.12 CN 20121053297791.选自下列的化合物以及它们的药学可接受的盐在制备治疗和/或预防与细菌感染有关的疾病或病症的药物中的用途：N1-(7-乙氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺，N1,N1-二乙基-N2-(7-己氧基喹啉-4-基)乙烷-1,2-二胺，N1-(7-烯丙氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺，N1,N1-二乙基-N2-(7-异丙氧基喹啉-4-基)乙烷-1,2-二胺，N1-(7-苄氧基喹啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：王子厚，曹日晖，张姝，莫非，胡伏莲，张淑华，荣祖元，张训缨，杨国珍，罗昭逊，夏曙华，孙朝琴，张然，熊丽娟，
申请(专利权)人：王子厚，
类型：发明
国别省市：北京;11